2014年01月29日 18:07
温故知新の生物学
電気製品や自動車などの工学製品のみならず、生物学、基礎医学分野でもめまぐるしい技術革新が起こり，昨日の最新の情報、技術は明日にはもう古くさいものとなっている。私が研究人生を送っている最中に、様々な革新的技術が開発され、研究方法が一新され、多くの重要な生物学、基礎医学のテーマが解明されて来た。その時は分からなかったが、振り返るに生物学、基礎医学の研究史上ここ４０年は最も輝ける時代であったように思える。
大発見は技術とアイデアが同期した時におこる。いくらアイデアがよくてもそれを実証する技術がなければ絵に描いた餅であり、逆に技術が進歩していてもアイデアがなければこれまた何も産まれない。このタイミングをうまく握った物が成功者となってきた。
私が研究を始めた1970半ばは生化学全盛期の頃で、大量の生体サンプルから特定のタンパク質や分子を単離して、その性質を一つ一つ明らかにして行くという手法が研究の主流であった。そのため大量の組織から抽出しカラム操作を行なって精製して行くということが主な仕事であった。
ところが、1980年代に入るとウイルスやがん遺伝子研究から生まれ生物、医学研究に革命をもたら遺伝子組み替え技術が応用され、様々なタンパク質のcDNAが採られるようになった。特に、生理活性を持つタンパク質の遺伝子は多くの研究者や企業の狩り場となり、激烈な競争がなされた（遺伝子hunting）。cDNAが採られると、目的とするタンパク質は細胞に融合タンパク質として発現させ、アフィニテイークロマトグラフィーを用いてのワンステップで採るという手法で簡単に精製出来るようになった。生化学的知識やクロマトの原理、技術すら知らなくとも実験出来るようになった。あれ程の努力は革新的な技術の登場によって完全に過去のものとなってしまった。
更に、分子生物学手法が発達して、タンパク質の単離や細胞への発現、更にはタンパク質のノックアウトやノックダウンが簡単に行なえるようになると、培養細胞を利用してタンパク質の機能や作用機序を明らかにするという細胞生物学が隆盛し、物質の精製や代謝研究が主体の生化学はもはや死滅したとさえ言われた。
2000年代に入って、生物学の最大のテーマ「人ゲノム解析プロジェクト」が完成し、全配列が決定された。ゲノム解析そのものは退屈な作業であるが、全体が決まったとなると、生物、医学に与えるインパクトは計り知れない。ゲノムから全てのタンパク質の一次構造が推定できるので、ごく一部のペプチド配列が決まるとデータベースからたちどころにタンパク質が何であるのかが決定できるようになった。タンパク質の同定も精製せずに質量分析器にかけることで、いとも簡単に出来るようになり、精製してアミノ酸シークエンサーにかけるという事も無くなった。
その技術を応用して、タンパク質のリン酸化など、タンパク質の修飾部位を決める技術も開発され、それらを使用したプロテオミクスが行なわれるようになった。更に、タンパク質の量の変化、修飾変化が計れるようになると、今度は代謝産物の増減を計るメタボローム解析が起った。代謝産物は様々な酵素の活性の変動の結果として現れ、生体、細胞の状態を反映している。代謝産物の変化を見る事で、病気の診断に役立たり、細胞の状態を見たりしようとするメタボロミクスが流行り始めた。ゲノム解析—プロテオーム解析—メタボローム解析と時代は移って、今や代謝産物を分析するメタボロミクスがトレンドとなっているが、その流行のきっかけを作ったのは古くて新しいがん細胞の代謝研究であった。
今から100年も昔、1920年代、Otto Warburgは「がん細胞では好気的条件下でのGlucoseの乳酸への代謝が１０倍以上も上昇する」現象を見つけた。当時この現象が何を意味するのかは不明であったが、その意味が100年を経て今日明らかとなった。このaerobic glycolysisはWarburg effectと呼ばれ、「がん細胞はglucoseをエネルギー産生に使うよりも、細胞の増殖を起こすため、細胞の構成成分合成への中間代謝産物作りにまわす」ことが分かった。このWarburg effectはがん細胞に必須の特性として、がん治療薬開発のため100年を経た今、再度脚光を浴びる事になった。一時期、生化学、代謝研究は古くさいと思われ、忘れ去られた感があった。しかし現在、代謝ネットワーク研究（メタボロミクス）は様々な疾患の原因追求のみならず、増殖、分化、サバイバルのスイッチとして盛んに研究されている。
がんが起る原因として老化の過程で、様々な遺伝子の変異が生じ、それらが累積する事が原因であるとする、Knudsonの「multi-hit hypothesis」で説明されて来たが 、実はそうではなく老化に伴って、Warburg effectと同じ代謝変化が起こりそれが細胞をがん化に向わせるという「Geroncogenesis」説が出され注目を集めている。その説では、「老化に伴う酸化的代謝の減少はWarburg effect 様の代謝変化をもたらし、oncogenic な変異を増強する。反対に、アンチエージング効果のあるカロリー制限、エクスササイズやアンチエイジング薬物（赤ワインの成分、resveratrol）などはoncogenic mutationを遅らせる事が出来る」とされる。実際に動物実験ではカロリー制限はがんの発生を抑制する。詳しくは「Geroncogenesis: Metabolic changes during aging as a driver of tumorigenesis. Cancer Cell 25, 12-19, 2014」を参照。
老化に伴っての代謝の変化、つまりグルコースがミトコンドリアのエネルギー産生の低下により細胞構成成分の脂質や核酸合成に向けられる「Warburg effect」が起こりこれががんを引き起こすという。また糖尿病や動脈硬化など様々な病気も代謝異常によって起るし、単純な糖代謝産物がエピジェネチックに細胞の分化を調節し、その異常でがんが生じる事も分かって来た。かくして今や古くさい学問 「生化学、代謝学」が蘇って流行の最先端となっっている。
コンピューター、電化製品、工業製品などは技術革新により、より良い新しい機能を持った製品が開発されると、もはや古いものは見向きもされなくなる。しかし生物学研究では温故知新「古きを温めて新しきを知る」が十分通用する世界である。生物学の基本はすでに存在する生物、究極は人間から真実を再発見し、学ぶことである。科学技術は日新月歩であるが、生き物を構築する生命現象は、常にそこにあり、変わる事は無く、生命の法則の神秘が明らかにされることをじっと待っている。
電気製品や自動車などの工学製品のみならず、生物学、基礎医学分野でもめまぐるしい技術革新が起こり，昨日の最新の情報、技術は明日にはもう古くさいものとなっている。私が研究人生を送っている最中に、様々な革新的技術が開発され、研究方法が一新され、多くの重要な生物学、基礎医学のテーマが解明されて来た。その時は分からなかったが、振り返るに生物学、基礎医学の研究史上ここ４０年は最も輝ける時代であったように思える。
大発見は技術とアイデアが同期した時におこる。いくらアイデアがよくてもそれを実証する技術がなければ絵に描いた餅であり、逆に技術が進歩していてもアイデアがなければこれまた何も産まれない。このタイミングをうまく握った物が成功者となってきた。
私が研究を始めた1970半ばは生化学全盛期の頃で、大量の生体サンプルから特定のタンパク質や分子を単離して、その性質を一つ一つ明らかにして行くという手法が研究の主流であった。そのため大量の組織から抽出しカラム操作を行なって精製して行くということが主な仕事であった。
ところが、1980年代に入るとウイルスやがん遺伝子研究から生まれ生物、医学研究に革命をもたら遺伝子組み替え技術が応用され、様々なタンパク質のcDNAが採られるようになった。特に、生理活性を持つタンパク質の遺伝子は多くの研究者や企業の狩り場となり、激烈な競争がなされた（遺伝子hunting）。cDNAが採られると、目的とするタンパク質は細胞に融合タンパク質として発現させ、アフィニテイークロマトグラフィーを用いてのワンステップで採るという手法で簡単に精製出来るようになった。生化学的知識やクロマトの原理、技術すら知らなくとも実験出来るようになった。あれ程の努力は革新的な技術の登場によって完全に過去のものとなってしまった。
更に、分子生物学手法が発達して、タンパク質の単離や細胞への発現、更にはタンパク質のノックアウトやノックダウンが簡単に行なえるようになると、培養細胞を利用してタンパク質の機能や作用機序を明らかにするという細胞生物学が隆盛し、物質の精製や代謝研究が主体の生化学はもはや死滅したとさえ言われた。
2000年代に入って、生物学の最大のテーマ「人ゲノム解析プロジェクト」が完成し、全配列が決定された。ゲノム解析そのものは退屈な作業であるが、全体が決まったとなると、生物、医学に与えるインパクトは計り知れない。ゲノムから全てのタンパク質の一次構造が推定できるので、ごく一部のペプチド配列が決まるとデータベースからたちどころにタンパク質が何であるのかが決定できるようになった。タンパク質の同定も精製せずに質量分析器にかけることで、いとも簡単に出来るようになり、精製してアミノ酸シークエンサーにかけるという事も無くなった。
その技術を応用して、タンパク質のリン酸化など、タンパク質の修飾部位を決める技術も開発され、それらを使用したプロテオミクスが行なわれるようになった。更に、タンパク質の量の変化、修飾変化が計れるようになると、今度は代謝産物の増減を計るメタボローム解析が起った。代謝産物は様々な酵素の活性の変動の結果として現れ、生体、細胞の状態を反映している。代謝産物の変化を見る事で、病気の診断に役立たり、細胞の状態を見たりしようとするメタボロミクスが流行り始めた。ゲノム解析—プロテオーム解析—メタボローム解析と時代は移って、今や代謝産物を分析するメタボロミクスがトレンドとなっているが、その流行のきっかけを作ったのは古くて新しいがん細胞の代謝研究であった。
今から100年も昔、1920年代、Otto Warburgは「がん細胞では好気的条件下でのGlucoseの乳酸への代謝が１０倍以上も上昇する」現象を見つけた。当時この現象が何を意味するのかは不明であったが、その意味が100年を経て今日明らかとなった。このaerobic glycolysisはWarburg effectと呼ばれ、「がん細胞はglucoseをエネルギー産生に使うよりも、細胞の増殖を起こすため、細胞の構成成分合成への中間代謝産物作りにまわす」ことが分かった。このWarburg effectはがん細胞に必須の特性として、がん治療薬開発のため100年を経た今、再度脚光を浴びる事になった。一時期、生化学、代謝研究は古くさいと思われ、忘れ去られた感があった。しかし現在、代謝ネットワーク研究（メタボロミクス）は様々な疾患の原因追求のみならず、増殖、分化、サバイバルのスイッチとして盛んに研究されている。
がんが起る原因として老化の過程で、様々な遺伝子の変異が生じ、それらが累積する事が原因であるとする、Knudsonの「multi-hit hypothesis」で説明されて来たが 、実はそうではなく老化に伴って、Warburg effectと同じ代謝変化が起こりそれが細胞をがん化に向わせるという「Geroncogenesis」説が出され注目を集めている。その説では、「老化に伴う酸化的代謝の減少はWarburg effect 様の代謝変化をもたらし、oncogenic な変異を増強する。反対に、アンチエージング効果のあるカロリー制限、エクスササイズやアンチエイジング薬物（赤ワインの成分、resveratrol）などはoncogenic mutationを遅らせる事が出来る」とされる。実際に動物実験ではカロリー制限はがんの発生を抑制する。詳しくは「Geroncogenesis: Metabolic changes during aging as a driver of tumorigenesis. Cancer Cell 25, 12-19, 2014」を参照。
老化に伴っての代謝の変化、つまりグルコースがミトコンドリアのエネルギー産生の低下により細胞構成成分の脂質や核酸合成に向けられる「Warburg effect」が起こりこれががんを引き起こすという。また糖尿病や動脈硬化など様々な病気も代謝異常によって起るし、単純な糖代謝産物がエピジェネチックに細胞の分化を調節し、その異常でがんが生じる事も分かって来た。かくして今や古くさい学問 「生化学、代謝学」が蘇って流行の最先端となっっている。
コンピューター、電化製品、工業製品などは技術革新により、より良い新しい機能を持った製品が開発されると、もはや古いものは見向きもされなくなる。しかし生物学研究では温故知新「古きを温めて新しきを知る」が十分通用する世界である。生物学の基本はすでに存在する生物、究極は人間から真実を再発見し、学ぶことである。科学技術は日新月歩であるが、生き物を構築する生命現象は、常にそこにあり、変わる事は無く、生命の法則の神秘が明らかにされることをじっと待っている。
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