様々な医薬品、机の上で製造　東大が夢の合成法

東京大学がこれまで難しかった医薬品などを原料から一貫して連続合成する技術を実現した。机の上にのるほど小型の設備で効率よく複雑な化合物を生産でき、生産コストを大幅に引き下げられる。研究が進めば液晶などの幅広い精密化学製品でも利用が広がりそう。医薬品製造で日本が世界をリードする可能性をもたらすとともに、海外勢におされて苦戦している日本の化学産業を復活させる切り札になるかもしれない。

原料を送り込むとチューブを通りながら化学反応が進み、出口から出たときには医薬品になる物質ができあがっている。石油化学などでは可能な「連続合成」と呼ばれる製造法だが、医薬品をはじめ精密な化学合成が必要な製品の大半では実現していない。

小林修東京大大学院教授らのグループはこの連続合成の手法で抗うつ剤や脳機能の改善薬などとして期待されている「ロリプラム」を作ることに成功、16日発行の英科学誌「ネイチャー」に成果を発表した。

実験では縦横1.5メートルほどのテーブルにのる装置を使い、1週間の連続運転で生産したロリプラムは10グラム。化学組成は同じでも右手と左手のように立体構造が違う光学異性体を作り分ける不斉合成も効率よく実現できる。「医薬品でも連続合成が可能なことを実証できた。将来は医薬品や精密化学製品でも広く連続合成が使われるようになるだろう」と小林教授は期待する。

現在の医薬品製造の主流になっている「バッジ法」と呼ばれる合成法は、何段階もある化学反応をひとつひとつ別の設備で行い、次の工程に送る。途中で次の工程に送る材料と不要な副産物を選別する作業も必要だ。一定量を生産するためには化学反応ごとに大きなタンクを使い、複雑な医薬品になると数十段階もの化学反応を経て生産される。それだけ巨大な設備が必要になるわけだ。

しかし東大が実現した製造法ならば、カラムと呼ばれるチューブの中に原料を流しながら化学反応を起こす。大きなタンクが不要になるだけでなく、必要に応じた生産量の調整もしやすい。運転の自動化も容易で、合成段階が多くなるほど時間のロスも減る。またバッジ法では各段階ごとに生じている副産物の廃棄も少なくなり、環境への影響も抑えられる。複雑な化学合成が必要で価格も高くなりがちな抗がん剤などの医薬品では大きな製造コストの低減が期待できる。

連続合成実現のカギとなったのは医薬品を作り分けるのに欠かせない不斉合成の反応を進める固体触媒の開発と、化学反応のプロセスの見直しだ。触媒にはカルシウムを利用した。これまで不斉合成には金属の触媒を使うのが普通だったが、反応に必要な塩基性やルイス酸性といった性質があることに着目した。また手に入りやすく人体に害もない。触媒の寿命を示す回転数は5000以上で、産業利用の目安とされる1万に手が届く範囲だ。

一方で従来の製造法では、途中で余計な物質ができても次の工程に進むときに取り除けたが、連続合成ではそうはいかない。例えば次の過程に残ると悪影響が出る原料のニトロメタンは、最初の反応で使い切るよう合成過程を設計した。

使った原料に対してロリプラムができる割合を示す収率は50%だが、8段階の合成プロセスを経ていることを考えると従来の技術と大きな差はない。「最後の反応過程を手直しすれば収率は90%くらいまで上がりそうだ」と小林教授は自信を見せる。不斉合成で片方のタイプだけを作る割合は98%と高い純度を実現した。

連続合成が注目されているのはその生産性の高さや環境への影響の少なさから、今後の医薬品生産の主流になると期待されているからだ。

米食品医薬品局（FDA）が2011年に公表した文書で「次の25年で、現行の医薬品製造および品質管理に関する基準は破棄され、よりクリーンで効率のよい連続製造へ移行するだろう」と予測している。連続合成技術の実用化への期待は高いだけでなく、技術の変化に合わせてGMPなど現行基準の見直しも視野に入れているわけだ。海外ではファイザーなど大手医薬品メーカーも連続合成の研究開発に力を入れている。小林教授らの成果が世界をリードすることで、新たな基準づくりで日本が優位に立てる可能性もある。

「既に市販されている固体触媒を利用することで、いろいろな反応が実現できるのではないか」と小林教授は話す。同教授は科学技術振興機構（JST）の研究プロジェクトに参加する医薬品メーカーや精密化学メーカーと産業化に向けた開発に取り組んでいる。日本発の技術が、医薬品製造に革命を起こすかもしれない。

（電子編集部　小玉祥司）