子宮頚癌ワクチンの問題点 (1)
子宮頚癌ワクチンの問題点 (2)  

子宮頚癌ワクチンの問題点 (3)
 

メルク社の大規模臨床治験は、現在ガーダシルとして販売されている4価HPVワクチン（6, 11, 16, 18型）の効果をみるために行われ、13ヵ国、90ヶ所の施設で15～26歳の女性12,167人が被検者として参加し、その結果は2007年に発表されました。二重盲検法による実験で、被験者はワクチン群とプラセボ（偽薬）群に分けられ、実験初日、2ヶ月、6ヶ月の3回、治検薬が投与されました。

この大規模実験では、エンド・ポイントは臨床結果である子宮頚癌の発生と定められ、平均して3年間、ワクチンは子宮頚癌をどれだけ予防するかが調べられました。

その結果、ワクチンは、HPV16あるいは18型未感染の女性では98％のHPVウイルスに起因する子宮頚癌を予防しました。

しかし、ワクチン接種時HPV感染の有無を問わない状況では44％、さらに、子宮頚癌全般ではわずか17％の予防率にとどまりました。
 

つまり、3回接種し終わるまでに、HPV未感染であればHPVに起因する子宮頚癌の予防率は高いのですが、既に感染している人には五分五分を下回る予防効果、さらに、子宮頚癌全体ではたいした効果はみられなかったのです。

というわけで、HPV未感染者かつHPV関連子宮頚癌のみに対して、ワクチンによる予防効果を期待できることになります。

ところで、HPV感染は、米国では性交開始から月単位の期間で起こり、性交相手が一人に限られていても1年以内に30％が感染し、14～19歳の25％に感染がみられ、成人の80％が感染すると言われています。

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMct0806938

そこでHPV未感染のうちにワクチンを接種するために、現在の米国では

性交開始前の少女＝12歳

という年齢が、ワクチン接種時期として選ばれたのです。

ところが子宮頚癌の診断はどの年齢に多いかと言うと、48歳に中央値があり、20歳未満では0.2％、20～34歳では14.5％に過ぎないのです。http://seer.cancer.gov/statfacts/html/cervix.html

メルク社の治験は3年間しか経過を追っていませんが、12歳でワクチンを打つとすると、20～30年後に、実際に子宮頚癌発生のピークが来た時、ワクチンの効果がその時まで有効であり続けるかどうかということは、今のところ、誰にもわからないのです。

つまりHPVワクチンの本当の効果は、まだ誰にもわかっていないのです。

そのようなワクチンを、公費で思春期・前思春期の少女に無差別に投与して良いものでしょうか？

これが私がHPVワクチンの公費助成に反対する理由です。

メルク社の発表したHPVワクチンの治験のように、医学界にインパクトの大きい研究には、発表された雑誌の同じ号に、エディトリアルと言って、その分野の専門家による論説・解説が載ります。

そこで問われた、HPVワクチンの問題点をまとめてみました。

1)   ワクチンの予防効果はどれだけの期間続くか？―実際の治験期間はわずか3年

2)   ほとんどのHPV感染は免疫系によるウイルスの排除によって簡単、自然に治癒する（90％の個体は2年以内にウイルスを排除）。ワクチンは自然に備わったHPVに対する免疫にどう影響するのか、またそれは何を意味するのか？

3)   ワクチンは思春期前の少女にどのように働くのか？この年齢層に対するHPVワクチンの治験は、ワクチンによる免疫系の反応をみているだけである。

4)   臨床結果をエンド・ポイントとしている治験は、15～26歳の女性を被検者にしている。ワクチン接種者は今まで通りの頻度で子宮頚癌検診を受けるべきか？

Rothman SM & Rothman DJ.  Marketing HPV vaccine: Implications for Adolescent health and medical professionalism.  JAMA.  2009; 302 (7): 781-86.

＜つづく＞

子宮頚癌ワクチンの問題点 (1)
子宮頚癌ワクチンの問題点 (2)  

子宮頚癌ワクチンという言葉が使われていますが、HPVワクチンによる子宮頚癌の予防というのが正確な記述です。

どういうことかというと、子宮頚癌ワクチンは、子宮頚の細胞に働いて、細胞の癌化（がんか）を予防しているのではないのです。

子宮頚癌ワクチンとは、ヒューマン・パピローマウイルス（Human Papilloma Virus: HPV）によるウイルス感染を予防するワクチンです。ですからHPVワクチンというのが本来の呼び名です。

HPV感染症は性交によって感染する性病です。ほとんどが無症状で、感染者の90％は、免疫の働きにより2年以内にウイルスを体内から排除するとされています。
http://www.cdc.gov/std/hpv/stdfact-hpv.htm

HPVは、ときどき陰部のイボを引き起こします。イボのなかには激しい痛みを起こすものもありますが（尖形コンジローマ、6型と11型により、子宮頚癌との関係はありません）、HPVによる感染症状自体はそれほど深刻なものではありません。

http://ryoshinsha.com/gan-yobou/gardacil.php

問題は、人によってはHPVは持続感染を起こすことがあり、感染した細胞に居座り続けるウイルスが、のちに子宮頚癌を引き起こすことです。

HPVは現在100種類ほどが知られていますが、全てのHPVが子宮頚癌の原因になるわけではなく、このうち16型と18型が癌を引き起こすウイルスであるとされています。

この二つの型のウイルスによって、子宮頚癌の70％が引き起こされます。日本では60％とするデータもあるようです。http://www.mixonline.jp/Article/tabid/55/artid/38312/Default.aspx

そこで、細胞の癌化を直接防ぐワクチンではなく、癌を引き起こすウイルスの感染を防げば、その後に起こりうる子宮頚癌をかなり予防できるだろう、というのがHPVワクチンの発想なのです。

このアイデア自体は画期的で、大変有望なワクチンを開発したのです。

しかし、重要な指標となったHPVワクチンの臨床治験は、直接の予防の目的である子宮頚癌をエンド・ポイント＝臨床結果として行われたのでなく、HPVウイルス未検出（陰性）という代理マーカーによる研究であったのです。　

メルク社はHPV の16型に対するワクチンを開発し、米国で行われたこの治験の結果を2002年に報告しました。

2392人の16～23歳の女性が実験に参加して、6ヶ月の間に3回に渡りワクチンを接種され、初接種後7ヶ月から1７ヶ月間経過を追いました。ワクチン接種群では観察期間に1例の感染も確認されませんでした。

最終的に分析された被験者は、ワクチン接種群は768人。一方、プラセボ（偽薬）群は765人（1076.9女性－年）で41人に感染が確認されました（3.8／100女性－年）。

ワクチン群では100％の予防率でしたが、これはウイルス感染についての経過を追ったものであり、子宮頚癌の発生ではありません。

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa020586#t=article

そこでメルク社は、FDAのの新薬承認申請に向けて、今度は子宮頚癌をエンド・ポイント（臨床結果）とした大規模臨床治験に取り組みました。
しかしそれは不完全なものだったのです。

＜つづく＞

臨床治験をするときに、ある新しい治療法がどれだけ有効であるかを知るためには、実験結果をどのように測定するかが重要になります。

現在結果の測定には、大きく分けて臨床結果と中間マーカーがあります。

臨床結果（clinical outcomes） は治験の効果を示す最良の結果測定と考えられています。

たとえば、HPVワクチンのように子宮頚癌の予防薬を発明した場合、ワクチン接種から一定期間後に実際の癌がどれだけ発生したかを調べ、同じ期間ワクチン未接種のグループ（コントロール群）の子宮頚癌発生率と比べます。ワクチン接種群の癌発生率がコントロール群より低率であれば、予防ワクチンの効果があったという証明になります。

臨床結果を結果測定に用いる場合を、子宮頚癌と架空の鼻カゼ新ワクチンとで比べてみましょう。

100人の実験被検者を5年間観察したら、ほぼ全員が鼻カゼに罹る（かかる）機会があるでしょう。

鼻カゼでは、ワクチン接種群100人、未接種のコントロール群100人を比べた場合、5年後コントロール群では100％の鼻カゼが期待できるわけですから、ワクチン接種群の中で5年間、何人がカゼをひかずに過ごすことができたかをコントロール群と比べることによって、予防ワクチンの有効性を知ることができます。

一方、日本で子宮頚癌の発生率は、1年間に20～39歳の女性人口10万人当たり35人弱のようです。

ごく単純化して考えてみましょう。

20～39歳では各年齢で人口分布が均一な上に、どの年齢でも同じ発生率で子宮頚癌が出現するとします。

そこで20～34歳の女性を5年間経過を追うとします（治験終了時25～39歳）。

実験グループの中では癌患者が加算的に増えて行くと考えると、

5年の間に10万人あたり

35人 x  5年 = 175人

新しい患者が発生すると推定できます。すると0.175％ですから、100人の女性を被検者としてピックアップしても癌になる人は5年間では、ほぼ０人です。

つまり子宮頚癌では、100人のワクチン未接種のコントロール群でも、5年後に100人全員が癌に罹らずに過ごす率が高いわけですから、接種群と比べる意味がありません。

群のサンプル数を1万人に増やすと、コントロール群で約18人の患者の発生が期待でます。しかし少人数のなので、ワクチンの効果とは別に、誤差の範囲でコントロール群の癌発生が15人、ワクチン接種群では16人ということもあるかもしれません。

サンプル群を10万人にすると、コントロール群では175人の発生が期待でき、これなら十分に比較できそうです。しかし、ワクチン接種群10万人、コントロール群10万人と、合計20万人の被験者を5年間、経過を追う必要があることになります。

つまりワクチンの効果を測定するのに、子宮頚癌の発生率という臨床結果を実験のエンド・ポイントにした場合、大量の被験者を募って経過を何年も追わねばならず、通常治験は大規模、長期間に渡り、莫大なコストがかかります。したがって臨床結果をエンド・ポイントに用いることは、現実問題として不可能です。

そこで中間マーカー（intermediate markers）が登場します。中間マーカーは、臨床結果に関連して変動する測定値です。
大事なことは、中間マーカーの変化が、どれだけ正確に治療による変化と連動しているか、どれだけ正確にリスクや臨床結果、自然経過と一致しているかです。

測定が間接的になりますので、測定値が実際の病気の状態を本当にが映しているかどうかに注意しないとなりません。

中間マーカーは臨床結果の代理マーカー（surrogate markers）とも言われます。

代理マーカーの例として、たとえば骨密度があげられます。骨密度はカルシウムやマグネシウムなどのミネラルがどれくらい骨に含まれているかの指標になります。

骨密度の測定は、骨粗鬆症（こつそしょうしょう）のように骨の強度が低下して骨折し易くなる病気の診断に用いられます。

骨の強度が弱くなる病気の人から実際に骨を取り出したり、人体に衝撃を与えて、骨の物理的強度を調べるわけにはいきませんから、身体に傷をつけずに骨に含まれるミネラルの量が測定できる骨密度の測定は、診断には強力な武器です。

ところが、骨粗鬆症を治療して骨密度が改善しても、骨折のリスクの改善にほとんど影響しないことがあります。逆に骨密度がさして改善しないのにもかかわらず、骨折の発生頻度がずっと低くなることもあります。^＊

つまり骨密度は診断には有用ですが、治療の効果を見るマーカーとしてはあまり信頼できないということになります。

この点が、間接的な結果測定である代理マーカーを指標にして臨床治験を行う際の問題点となるのです。

それでは、この中間マーカー・代理マーカーが、HPVワクチンの子宮頚癌予防の臨床治験にどう関係するのかについて、次回は述べたいと思います。

＜つづく＞

^＊Hulley SB et al.  Designing Clinical Research.  3^rd edition.  Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia , PA  2007.

 HPVワクチンの子宮頚癌に対する使用の問題点について考えてみたいと思います。

このワクチンは画期的な発明であり、かつ将来有望なワクチンであることに異論はありません。

HPVワクチンの承認について簡単に振り返ってみましょう。

メルク社製造（本社アメリカ、ニュージャージー）の4価ワクチンであるガーダシルは、アメリカのFDAにより2006年に販売が認められました。

グラクソ・スミスクライン社（本社イギリス）の2価ワクチンであるサーバリックスは、2007年にオーストラリア、ついでヨーロッパで販売が認められ、日本では2009年に承認されました。アメリカでは日本に続いて同じ年に承認に踏み切ったのだそうです。 

一方、日本ではガーダシルの認可はまだおりていません。

ところでアメリカという国は、世界で最初に自国の会社のHPVワクチンの販売を承認しましたが、ほとんど同じイギリス製の薬を承認するまでに3年以上もかかっています。それどころかイギリス製のサーバリックスの承認には日本にも遅れを取っています。

日本と違って、アメリカはオーストラリアとともにHPVワクチンを開発した国です。 

日本のドラッグ・ラグについて批判的な声が大きい昨今ですが、この事実が何を示しているのか、皆さんはどうお考えになりますか？

横道にそれました。話を元に戻します。

現在日本で問題になっているのは、子宮頚癌の予防を目的とするワクチン接種に対して、公的補助をするかどうかです。

間違っていたらご指摘をいただきたいのですが、厚労省で承認された新薬は、自動的に保健薬として扱われると解釈しています。

従って、サーバリックスには健康保険が適用されており、自己負担は半額未満のはずです。

問題は、健康保険がすでに適用されている薬に、この上公的補助をして、

1.    自己負担なしで

2.    一定の基準に当てはまる全ての人、この場合12歳頃の少女全員に接種すべきなのか

という問いです。

もしHPVワクチンが、製薬会社が主張するとおり、確実に子宮頚癌を予防して発生率を減らすのならば、ワクチンを接種することにより防げるであろう、子宮頚癌との闘病・死亡による経済的損失を、ワクチン接種にかかる費用と比べた場合、多くの学術研究による試算は、費用対効果（cost effectiveness）はあるとしています。 

しかし、それでも私は、公的負担や健康保険適用以上の補助には反対の立場です。

その理由は

「製薬会社が主張するとおり、確実に子宮頚癌を減らす」

というのは、はたして本当なのかどうか、という疑問です。

本当でないとしたら、そもそもアメリカのFDAが承認した上に、似たような薬剤であるサーバリックスの日本での使用が認められるわけがないのではないかと考える方が多いのではないかと思います。

混乱されるでしょうが、私はHPVワクチンは効果がないと言っているのではありません。

HPVワクチンは将来有望なワクチンです。

しかし、現時点で確実に効くと言ってしまって良いのかという疑問があるのです。

では、なぜそのような疑問を抱くのか、説明してみたいと思います。

＜つづく＞