知らない間に世の中便利になったものです。New England Journal of MedicineことNEJMが日本語で読めるようです。http://www.nankodo.co.jp/yosyo/xforeign/nejm/xf2hm.htm

 訳が出る前に最新号（１月13日号）から記事を紹介しようと思ったら・・間に合いませんでした。

にもかかわらず、Wiki情報をまじえて、はしょって紹介。

ワクチン後進国といわれるようになってしまった日本の現状としては一読の価値のある意見です。

＜視点＞

昔から衰えを知らないアンチ・ワクチン派との闘い

Perspective

The Age-Old Struggle against the Antivaccinationists

Gregory A. Poland, MD and Robert M. Jacobson, MD

NEJM 2011; 364:97-99

日本語版では「予防接種反対派とのたたかい」という表題になってます。購読しないと読めないみたいですが、元記事はタダでネットでアクセスできます。ヘンな訳つけてたのがバレバレですが、そのまま放置です^_^'

ワクチンは発明されたその時点から常にそれに反対する人、アンチ・ワクチン派（Antivaccinists）がいました。

ウィキペディアによれば、天然痘の種痘に相当する手技は紀元前千年頃から既にインドで行われていたらしい記録があり、ジェンナーによる痘瘡の発明は1796年ですから、18世紀の終わりには既に普及可能は技術として存在していました。

しかし種痘が天然痘撲滅をめざして本格的に広く普及したのは1940年代になってからのようで、発明から実に150年ほどかかってやっと普及したことがわかります。天然痘の撲滅宣言がWHOによってなされたのは1977年でした。

こちらの種痘に関する日本語版のウィキペディアでは、今も“ワクチンは重大な副作用という厄災をもたらすもの”というニュアンスをにじませた紹介になっています。英語版の、いかにも百科辞典というフラットな事実の記載と比べ、“おどろおどろしさ”さえにじませた日本語版の記載は、日本人らしいウェットさにあふれ、お茶目です。

表題のNEJMの記事から
牛痘－あるいは－新しい接種の素晴らしい効果 ．J. ギルレイ（J. Gillray），1802年．（国立医学図書館：National Library of Medicine の好意による）

新しいワクチンが出るたびに、18世紀以来、人々は、これを恐怖と不信でもって迎えて来ました。（病原体そのものを利用して病気を防ぐという、毒をもって毒を制するという考えに、人は拒否反応を示すのかもしれません。）

1940年代から1980年代の初頭にかけては、ワクチンの科学、発見、製造のブームにあたり、ワクチンへの不信感は後退してた時期でした。はしか、おたふく風邪、風疹、百日咳、ポリオなどの流行により、感染症に対する公衆の関心が高まり、ベビーブームの影響もあって、子供の病気を予防したいという願望が高まったのです。

ところが、その後、感染症は影を潜め、つぎつぎと新しいワクチンが加わってゆくと、科学的根拠の貧困な、エピソード的ワクチンの害が、メデイアを通じて広められ、1970年代から再び、アンチ・ワクチン思想が隆盛になったのです。

テレビとインターネットがアンチ・ワクチン思想の流布の主流で、科学的根拠から目をそむけるよう世論を方向付けてきました。

たとえばジフテリア、百日咳、破傷風の混合ワクチンはDPT と呼ばれますが（DPT: diphtheria-pertussis-tetanus）、“DPT＝ワクチン・ルーレット”のようなキャッチ・コピーで、根拠の明確でない害についてテレビが華々しく報道。議論が巻き起こり、反対運動が広がり、多くの国でDPTワクチンの一律接種は取りやめられました。

1970年代から1980年代に百日咳ワクチンの一律接種をやめた国では、ワクチン接種を継続している国に比し10倍から100倍の百日咳の発生率をみるようになり、結局、ワクチン接種を再開した国もあります。

米国では訴訟の嵐が吹き荒れ、ワクチン製造会社は製造中止に追い込まれたため、被害者のための補償プログラムを作って、製造者がワクチンを供給する能力を維持できるよう救済されました。

1998年に発表された、MMRと呼ばれる、はしか、おたふく風邪、風疹（measles-mumps-rubella: MMR）ワクチンは自閉症を起こすという報告は、英国、アイルランド、米国その他の国でMMRワクチン使用を低下させました。その結果アイルランドでは、はしかの流行が起こり、300例以上の症例と、100例の入院、3人死亡という結果になりました。

アンチ・ワクチン派には単なる科学的無知から、故意に虚偽情報の流布、暴力による使用阻止・反対意見の押さえ込みまであります。彼らには、政府や製造者に向けて100%の不信感、陰謀説、否認、複雑なことを認識できない思考能力の低下、論理破綻、データを感情的な逸話（いつわ）の挿入でさしかえる、といった傾向がみられます。

アンチ・ワクチン派の努力は、混乱とコストの増大をもたらして来ました。これらには個人から健全な社会・共同体へのダメージまでが含まれます。かつては制御されていた病気の流行、ワクチンの市場からの撤去、国防（アントラックス、天然痘ワクチン）、そして生産性の低下です。

2009年から2010年のH1N1インフルエンザの蔓延でも、公衆のワクチンに対する強い恐怖がしめされました。米国では7千万投与量に及ぶワクチンが、ワクチンによる害という証明の無いまま破棄されました。

この間MMRワクチンには何の害も無いことが、12件を超える研究で報告されて来ました。MMRワクチン反対派は、公衆をワクチンから遠ざけ続けています。結果として、この世代にわたる恐怖感は、はしかとおたふく風邪の流行により、子供の命を奪っています。かつてはコントロール下にあった病気が入院、休学、欠勤、医学的合併症、社会混乱、そして死をもたらしています。

過去50年で最悪の百日咳の流行が、現在カリフォルニアでおこり、乳幼児の間に既に10例の死亡が報告されています。

このような負の遺産に直面して、アンチ・ワクチン・キャンペーンを撲滅するために、私達ができることは何でしょうか？

１． ワクチンの安全性について質の高い研究とそれを支える予算を確保すること

２． 本当の稀な副作用を知るために、副作用モニタープログラムを維持すること。そのためには、副作用被害者の補償制度を、全ての被害者に行き渡るよう拡張すること

３． アンチ・ワクチン派の虚偽かつ害のあるクレームに対して、どうやって抵抗したらよいかを、医療従事者、両親、患者にを教育する４． 一般の人を教育し、世論を説得する。患者と親はリスクと利益のバランスを目指すようにする。そのためには科学的リテラシーを上げる。誤情報には法的手続きで対処することも、必要に応じて考慮する

現在予防すべき病気に対するワクチンのリスクは、1900年初頭の天然痘のワクチンに比べたら、はるかに小さいものです。これは不幸にも、アンチ・ワクチン派は自分達を安全な場所に置いたままで、小児、老人、病弱な人々を危険にさらすようなやり方で偽りの科学情報を流布し続けることができるということを意味しています。

かつては、天然痘の撲滅や、そのために多くの人を障害者にした原因だった病気のコントロールの達成という、素晴らしい歴史的勝利があったのです。

そしてワクチン反対派が主張するような、ワクチンによる広範な被害など、時間の経過にも科学の上においても耐え得るような主張ではないのです。筆者は、アンチ・ワクチン派は、公衆の健康に著しい害を与えて来たと確信しています。

最後に、科学というのは、民主主義とは違って、多数派や声の大きい者が、何が正しいかを決定するものではないということを、一般社会が認識しなければなりません。

米国でも日本と類似した状況があるようです。しかし、日本では、ほとんどのワクチンが保険からはずされてしまっているのに比し、米国では公的補助や、例外規定をつけるとはいえ、就学前に接種しないと入学を認めないというようなペナルティーをかけて、州によっては普及に努めるところもあるようです。

ひるがえって、日本の現状について、皆さんはどう思われますか？

臨床治験をするときに、ある新しい治療法がどれだけ有効であるかを知るためには、実験結果をどのように測定するかが重要になります。

現在結果の測定には、大きく分けて臨床結果と中間マーカーがあります。

臨床結果（clinical outcomes） は治験の効果を示す最良の結果測定と考えられています。

たとえば、HPVワクチンのように子宮頚癌の予防薬を発明した場合、ワクチン接種から一定期間後に実際の癌がどれだけ発生したかを調べ、同じ期間ワクチン未接種のグループ（コントロール群）の子宮頚癌発生率と比べます。ワクチン接種群の癌発生率がコントロール群より低率であれば、予防ワクチンの効果があったという証明になります。

臨床結果を結果測定に用いる場合を、子宮頚癌と架空の鼻カゼ新ワクチンとで比べてみましょう。

100人の実験被検者を5年間観察したら、ほぼ全員が鼻カゼに罹る（かかる）機会があるでしょう。

鼻カゼでは、ワクチン接種群100人、未接種のコントロール群100人を比べた場合、5年後コントロール群では100％の鼻カゼが期待できるわけですから、ワクチン接種群の中で5年間、何人がカゼをひかずに過ごすことができたかをコントロール群と比べることによって、予防ワクチンの有効性を知ることができます。

一方、日本で子宮頚癌の発生率は、1年間に20～39歳の女性人口10万人当たり35人弱のようです。

ごく単純化して考えてみましょう。

20～39歳では各年齢で人口分布が均一な上に、どの年齢でも同じ発生率で子宮頚癌が出現するとします。

そこで20～34歳の女性を5年間経過を追うとします（治験終了時25～39歳）。

実験グループの中では癌患者が加算的に増えて行くと考えると、

5年の間に10万人あたり

35人 x  5年 = 175人

新しい患者が発生すると推定できます。すると0.175％ですから、100人の女性を被検者としてピックアップしても癌になる人は5年間では、ほぼ０人です。

つまり子宮頚癌では、100人のワクチン未接種のコントロール群でも、5年後に100人全員が癌に罹らずに過ごす率が高いわけですから、接種群と比べる意味がありません。

群のサンプル数を1万人に増やすと、コントロール群で約18人の患者の発生が期待でます。しかし少人数のなので、ワクチンの効果とは別に、誤差の範囲でコントロール群の癌発生が15人、ワクチン接種群では16人ということもあるかもしれません。

サンプル群を10万人にすると、コントロール群では175人の発生が期待でき、これなら十分に比較できそうです。しかし、ワクチン接種群10万人、コントロール群10万人と、合計20万人の被験者を5年間、経過を追う必要があることになります。

つまりワクチンの効果を測定するのに、子宮頚癌の発生率という臨床結果を実験のエンド・ポイントにした場合、大量の被験者を募って経過を何年も追わねばならず、通常治験は大規模、長期間に渡り、莫大なコストがかかります。したがって臨床結果をエンド・ポイントに用いることは、現実問題として不可能です。

そこで中間マーカー（intermediate markers）が登場します。中間マーカーは、臨床結果に関連して変動する測定値です。
大事なことは、中間マーカーの変化が、どれだけ正確に治療による変化と連動しているか、どれだけ正確にリスクや臨床結果、自然経過と一致しているかです。

測定が間接的になりますので、測定値が実際の病気の状態を本当にが映しているかどうかに注意しないとなりません。

中間マーカーは臨床結果の代理マーカー（surrogate markers）とも言われます。

代理マーカーの例として、たとえば骨密度があげられます。骨密度はカルシウムやマグネシウムなどのミネラルがどれくらい骨に含まれているかの指標になります。

骨密度の測定は、骨粗鬆症（こつそしょうしょう）のように骨の強度が低下して骨折し易くなる病気の診断に用いられます。

骨の強度が弱くなる病気の人から実際に骨を取り出したり、人体に衝撃を与えて、骨の物理的強度を調べるわけにはいきませんから、身体に傷をつけずに骨に含まれるミネラルの量が測定できる骨密度の測定は、診断には強力な武器です。

ところが、骨粗鬆症を治療して骨密度が改善しても、骨折のリスクの改善にほとんど影響しないことがあります。逆に骨密度がさして改善しないのにもかかわらず、骨折の発生頻度がずっと低くなることもあります。^＊

つまり骨密度は診断には有用ですが、治療の効果を見るマーカーとしてはあまり信頼できないということになります。

この点が、間接的な結果測定である代理マーカーを指標にして臨床治験を行う際の問題点となるのです。

それでは、この中間マーカー・代理マーカーが、HPVワクチンの子宮頚癌予防の臨床治験にどう関係するのかについて、次回は述べたいと思います。

＜つづく＞

^＊Hulley SB et al.  Designing Clinical Research.  3^rd edition.  Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia , PA  2007.

 HPVワクチンの子宮頚癌に対する使用の問題点について考えてみたいと思います。

このワクチンは画期的な発明であり、かつ将来有望なワクチンであることに異論はありません。

HPVワクチンの承認について簡単に振り返ってみましょう。

メルク社製造（本社アメリカ、ニュージャージー）の4価ワクチンであるガーダシルは、アメリカのFDAにより2006年に販売が認められました。

グラクソ・スミスクライン社（本社イギリス）の2価ワクチンであるサーバリックスは、2007年にオーストラリア、ついでヨーロッパで販売が認められ、日本では2009年に承認されました。アメリカでは日本に続いて同じ年に承認に踏み切ったのだそうです。 

一方、日本ではガーダシルの認可はまだおりていません。

ところでアメリカという国は、世界で最初に自国の会社のHPVワクチンの販売を承認しましたが、ほとんど同じイギリス製の薬を承認するまでに3年以上もかかっています。それどころかイギリス製のサーバリックスの承認には日本にも遅れを取っています。

日本と違って、アメリカはオーストラリアとともにHPVワクチンを開発した国です。 

日本のドラッグ・ラグについて批判的な声が大きい昨今ですが、この事実が何を示しているのか、皆さんはどうお考えになりますか？

横道にそれました。話を元に戻します。

現在日本で問題になっているのは、子宮頚癌の予防を目的とするワクチン接種に対して、公的補助をするかどうかです。

間違っていたらご指摘をいただきたいのですが、厚労省で承認された新薬は、自動的に保健薬として扱われると解釈しています。

従って、サーバリックスには健康保険が適用されており、自己負担は半額未満のはずです。

問題は、健康保険がすでに適用されている薬に、この上公的補助をして、

1.    自己負担なしで

2.    一定の基準に当てはまる全ての人、この場合12歳頃の少女全員に接種すべきなのか

という問いです。

もしHPVワクチンが、製薬会社が主張するとおり、確実に子宮頚癌を予防して発生率を減らすのならば、ワクチンを接種することにより防げるであろう、子宮頚癌との闘病・死亡による経済的損失を、ワクチン接種にかかる費用と比べた場合、多くの学術研究による試算は、費用対効果（cost effectiveness）はあるとしています。 

しかし、それでも私は、公的負担や健康保険適用以上の補助には反対の立場です。

その理由は

「製薬会社が主張するとおり、確実に子宮頚癌を減らす」

というのは、はたして本当なのかどうか、という疑問です。

本当でないとしたら、そもそもアメリカのFDAが承認した上に、似たような薬剤であるサーバリックスの日本での使用が認められるわけがないのではないかと考える方が多いのではないかと思います。

混乱されるでしょうが、私はHPVワクチンは効果がないと言っているのではありません。

HPVワクチンは将来有望なワクチンです。

しかし、現時点で確実に効くと言ってしまって良いのかという疑問があるのです。

では、なぜそのような疑問を抱くのか、説明してみたいと思います。

＜つづく＞

医師としてはちょっと恥ずかしい話ですが、日本が予防接種後進国であることを、つい最近まで知りませんでした。

これは1989年のMMRワクチンによる副作用に端を発しているようです。

医薬品に副作用は付き物です。そこで薬効による利益と副作用による不利益とを天秤にかけ、利益が不利益を凌駕する場合には、その医薬品を使用するというのが常識的判断です。

ところが日本では、何か副作用が出ると、ヒステリックに反応し、当該医薬品の使用そのものを禁止してしまう傾向があるようです。

そして世論のヒステリックな反応を引き出す原因として、メディアが感情的でワンサイドからの情報のみを提示し、他の見方や対立する情報を無視するという、報道姿勢による悪影響が大きいように思います。

こうして主に小児の予防接種について、日本は予防接種後進国になってしまいました。

最近同じような感情的かつ一方的な反応の、今度は裏返しの例として、子宮頸がんの原因の一つであるヒトパピローマウイルス（HPV） に対するHPVワクチン接種の公的（全額）負担への動きがあげられます。

個人的にはHPVワクチン接種の公的全額負担の動きには、利権のからみがある可能性が高いと思います。現状での公的負担には賛成しません。しかしすでに認可されている医薬品ですから、保険適用で低額の自己負担で接種することができるはずです。

子宮頸がんの予防には、健康保険で全額負担による性行動開始直後（現在便宜的には20歳）からの子宮頸がんの定期健診の普及と、青少年の教育による性病予防対策を、まず推進するべきなのではないでしょうか。

その理由について興味のある方は、当ブログの過去エントリーをご参照下さい。

子宮頸がん予防ワクチン接種の公費助成について

HPVワクチンは不妊を起こすという保守のデマ

ところで現在、自治体によっては公費でカバーする所はあるようですが、三種混合ワクチン、麻疹・風疹混合ワクチン、インフルエンザ桿菌髄膜炎ワクチンの重要な小児の感染症ワクチンについては任意接種であって公費負担ではありません。

HPVワクチンの公的負担などより、先進国ではほとんど見られなくなった小児の重要感染症の予防接種の公的負担の方が、優先順位が高いのではないでしょうか？

最後にHPVワクチンに関する最近の学術報告から。ワクチンの製造元による研究で大規模な国際研究です（16～26歳の17,622人の女性が参加）。

まず、日本で認可されているのは16型と18型のウイルスに対する2価ワクチンです。一方この研究は、6，11，16，18型に対する4価ワクチンです。このHPVワクチンは、ターゲットのウイルス株については100％に近い効き目がありますが、子宮頸がん全体で見た場合には、「70%を予防するポテンシャルがある」という、製造元にもかかわらず控えめな表現になっています。

また将来がんに進行する可能性のある異常細胞の出現、上皮の異型成については、軽度上皮内病変の予防には30％にしか効果を発揮しないとあり、子宮がん検診の重要性を軽減することにはなりません。軽度上皮内病変は自然治癒や悪性化しないことはよくありますが、どの軽度上皮内病変が悪性化するのかは予測できず、引き続き定期検診により経過を追わなければなりません。

つまり、HPVワクチンを接種しても、子宮がん検診をしないですむとか、検診頻度を少なくすることができるわけではないのです。

医療費は必要なだけ、どんどん増やせば良いというのであれば、どちらも公的負担にすれば良いですが、

限りある財源を考慮しなければならないのであれば、優先順位をどこに置くべきなのか、いま一度よく考えるべきなのではないでしょうか。