Vai al contenuto

Primidone

Questa è una voce di qualità. Clicca qui per maggiori informazioni
Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.
Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Primidone
Nome IUPAC
5-etil-5-fenil-esaidropirimidina-4,6-dione
Nomi alternativi
2-desossifenobarbital, Hexamidinum, Primaclone, Primidona, Primidonum, Primidon, Desossifenobarbitone
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC12H14N2O2
Massa molecolare (u)218,252 g/mol
Aspettosolido cristallino incolore, inodore e praticamente insapore, leggermente amaro
Numero CAS125-33-7
Numero EINECS204-737-0
Codice ATCN03AA03
PubChem4909
DrugBankDBDB00794
SMILES
C1(c2ccccc2)(C(NCNC1=O)=O)CC
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acqua500 mg/L a 22 °C
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua0.91
Temperatura di fusione281–282 °C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaantiepilettico, barbiturico
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità90-100%[1]
Legame proteico70%[1]
Metabolismoepatico
EmivitaPrimidone: 5-18 ore, Fenobarbital: 75-120 ore [1], PEMA: 16 ore [2]
Tempo per raggiungere lo steady state: Primidone: 2-3 giorni, Fenobarbital più PEMA 1-4 settimane [3]
Escrezione40% immodificato con le urine.
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine irritante
attenzione
Frasi H302 - 351
Consigli P281 [2]
Modifica dati su Wikidata · Manuale

Il primidone[3] è un farmaco antiepilettico e anticonvulsivante[4] appartenente alla classe chimica dei barbiturici[5] . È commercializzato come: Mysoline, Cyral, Liskantin, Mylepsinum, Resimatil, Prysoline, Sertan[6].

Ha attività clinica sulle epilessie parziali e generalizzate[7], tuttavia, con l'avvento della carbamazepina, molto meno sedativa, l'uso del primidone si è molto ridimensionato. Dal 1980 è considerato una valida alternativa al propranololo nel trattamento del tremore essenziale[8].

Il primidone non è un profarmaco perché dotato, come tale, di attività farmacologica, anche se viene ossidato in un metabolita attivo maggiore che è il fenobarbital e in un metabolita attivo minore che è la feniletilmalonamide (PEMA). Il suo meccanismo d'azione non è ancor oggi ben conosciuto, ma si pensa sia legato all'inattivazione dei canali del sodio voltaggio dipendenti[9][10].

Storia

[modifica | modifica wikitesto]

Quella del primidone è una storia terapeutica lunga decenni e quindi strettamente legata al progresso farmacologico in neurologia.

L'efficacia antiepilettica è stata dimostrata per la prima volta dal Dr. Yule Bogue nel 1949[11]. L'anno successivo la ICI, oggi AstraZeneca, lo introdusse in commercio in Gran Bretagna[12][13], in Germania[14] e, nel 1952, nei Paesi Bassi[15]. Nello stesso anno venne dimostrato che il primidone era efficace nelle forme di epilessia non responsive alle terapie allora note, ed era anche attivo nell'epilessia generalizzata idiopatica[11]. Fu introdotto nel 1953 in Francia[16] e, nel 1954 da parte di Wyeth, negli Stati Uniti d'America con il nome di Mysoline[17].

A partire dal 1954 si iniziarono a segnalare casi di anemia megaloblastica conseguenti alla somministrazione di primidone[18][19]; questi erano dovuti alla carenza di acido folico dovuti alla somiglianza strutturale di questo farmaco, insieme ad altri antiepilettici come la fenitoina e il fenobarbital, con la molecola di acido folico. La relazione tra anemia megaloblastica e carenza di acido folico era stata compresa sin dagli anni quaranta, mentre la relazione con i difetti di chiusura del tubo neurale nelle donne in età fertile sottoposte e terapia con antiepilettici fu compresa solo a partire dal 1968, quando fu evidenziato che la somministrazione di quei farmaci in donne epilettiche in gravidanza era causa di malformazioni neonatali. Fondamentale, a tal proposito, fu la segnalazione fatta su The Lancet da parte del Dr. S. R. Prato[20] che segnalò per primo casi labbro leporino e palatoschisi in neonati di madri sottoposte a terapia con antiepilettici; successivamente la cosa venne anche confermata in studi sugli animali[21].

La carbamazepina, introdotta nel 1963 in Europa, che mostrava un'efficacia pari al primidone nelle crisi generalizzate tonico-cloniche, una superiore capacità di controllare le crisi parziali e una minore sedazione, fini per soppiantare quasi del tutto l'uso del primidone[22]. Nel 1974 la carbamazepina fu introdotta negli Stati Uniti con gli stessi risultati[23].

Intorno agli anni novanta il primidone, insieme al fenobarbital, era diventato un farmaco di seconda scelta nell'epilessia parziale con o senza crisi generalizzate tonico-cloniche secondarie[24]. La fenitoina era preferita al primidone per la sua più lunga emivita e per il basso costo, mentre la carbamazepina era preferita nei bambini per il migliore profilo di tollerabilità[25].

Con la successiva commercializzazione di zonisamide, felbamato, gabapentin, lamotrigina e vigabatrin il ruolo del primidone nella terapia delle epilessie si è ridotto ulteriormente, al punto da essere relegato al trattamento delle forme resistenti ad altre terapie, nei casi in cui il trattamento chirurgico non è indicato[26].

Oggi viene utilizzato prevalentemente nei soggetti anziani che lo hanno assunto, con successo, per anni[27] e nei paesi in via di sviluppo.

In Italia

[modifica | modifica wikitesto]

Il primidone è stato introdotto, per la prima volta in Italia, nel 1970 ed è attualmente commercializzato dal Laboratorio Farmaceutico S.I.T. con il nome: Mysoline.

Caratteristiche strutturali e fisiche

[modifica | modifica wikitesto]

La struttura chimica del primidone è diversa dal fenobarbital per la sostituzione in posizione del C2 del gruppo carbonile (>C = O) con il gruppo metdiilico (-CH2-). Questa modificazione chimica della molecola ha portato a un prodotto con forte effetto anti-convulsivante e minore sedazione.

Sintesi del composto

[modifica | modifica wikitesto]

La prima sintesi del composto è stata fatta nei laboratori ICI; con i brevetti originali che sono:

  • Boon et al., Brit. pat. 666,027 (1952 to I.C.I.).
  • US 2 578 847 (ICI; 1951 ; GB-prior. 1949).
  • DE 843 413 (ICI; appl. 1950; GB-prior. 1949).

La sintesi prevede una reazione di condensazione tra: etilfenil-nalandiamide + formamide.

Reattività e caratteristiche chimiche

[modifica | modifica wikitesto]

Il primidone si presenta come una polvere bianca cristallina; è praticamente insolubile in acqua (1/2000), poco solubile in alcool (1/200), mentre è solubile in soluzioni alcaline.

Farmacocinetica

[modifica | modifica wikitesto]

Assorbimento

[modifica | modifica wikitesto]

Il primidone è rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale con un picco ematico raggiunto in circa 3 ore; mostra un'emivita di circa 10-15 ore, minore rispetto a quella dei due metaboliti[28], mentre lo stato stazionario viene raggiunto nel giro di 1-2 giorni[28].

L'emivita nei soggetti anziani con più di 75 anni aumenta, probabilmente, a causa di deficit metabolici. L'emivita nei neonati è più lunga di quella nei bambini/adulti probabilmente per un più ampio volume apparente di distribuzione e per una minore capacità metabolica di questi soggetti[29].

Distribuzione

[modifica | modifica wikitesto]

Il volume di distribuzione è pari a 0.8 Vd L/kgb[30], mentre le concentrazioni plasmatiche di primidone sono comprese tra 5 e 12 mcgr/mL; esso viene rapidamente distribuito nei tessuti e mostra un parziale legame sieroproteico pari al 19%[30]; il range terapeutico oscilla tra: 23–55 mg/mL[29]. Il primidone attraversa la barriera emato-encefalica e la barriera placentare e si distribuisce, inoltre, nel latte materno.

Metabolismo

[modifica | modifica wikitesto]
Metaboliti del primidone

Possiede 2 metaboliti attivi principali, il feniletilmalonamide (PEMA) e il fenobarbital[31], e un metabolita minore, il p-idrossiprimidone[32], tuttavia il primidone non può essere considerato un profarmaco perché è dotato di attività farmacologica intrinseca. Esso è sottoposto a 2 principali metabolismi:

  • ossidazione in C2 con formazione di fenobarbital,
  • clivaggio dell'anello in C2 con formazione di feniletilmalonamide (PEMA).

Non si conosce ancora quale isoforma del citocromo P 450 sia coinvolto nel suo metabolismo[33]. Insieme a carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, il primidone è un potente induttore enzimatico già alle dosi terapeutiche; esso induce le isoforme CYP3A4 e CYP1A2. Il suo metabolita principale è il fenobarbital che è, invece, un substrato per: CYP2C9, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2A6, CYP3A5[34], CYP1E1, e CYP2E.

Il metabolismo è inversamente correlato all'età dei soggetti[35]; non è tuttavia noto il significato clinico di questo dato. La percentuale di primidone metabolizzata a fenobarbital oscilla, secondo gli autori, tra il 15% e il 25 %[36].

Eliminazione

[modifica | modifica wikitesto]

Viene escreto con le urine, in forma non modificata, per il 40%.

Farmacodinamica

[modifica | modifica wikitesto]

L'esatto meccanismo d'azione anticonvulsivante primidone, dopo oltre cinquant'anni d'uso, è ancora sconosciuto[37]. Si pensa interagisca con i canali del sodio voltaggio-dipendenti che inibiscono l'attivazione ripetitiva dei potenziali d'azione ad alta frequenza[38]. Inoltre mostra attività di tipo agonista sui recettori GABA legandosi alla subunità alfa di questi[39][40].

L'effetto del primidone nel tremore essenziale non è mediato dal metabolita attivo PEMA[41].

Usi clinici

[modifica | modifica wikitesto]

Il primidone, similmente al suo metabolita fenobarbital, è indicato nel trattamento delle epilessie[42][43]:

L'elevata efficacia del primidone in queste forme è stata clinicamente documentata anche in pazienti resistenti ad altre terapie[42], affetti da forme idiopatiche, post-traumatiche, associate a chiari segni di lesione cerebrale o con modificazioni specifiche del tracciato EEG. Il primidone può anche essere utilizzato nella terapia delle crisi focali o Jacksoniane, delle crisi miocloniche e di quelle acinetiche.

Tuttavia, per via la sedazione che determina, è generalmente usato nei casi resistenti ad altri antiepilettici. La sedazione sembra dovuta alla molecola madre e non al metabolita fenobarbital; questa, dopo giorni o settimane, tende a diminuire per fenomeni di tolleranza[44]. La sedazione, contraddicendo in parte quanto noto, si presenta con queste percentuali di incidenza tra i seguenti antiepilettici[45]:

  • 70% con fenobarbital,
  • 42% con carbamazepina e valproato,
  • 33% con fenitoina e primidone,
  • 15–27% con topiramato,
  • 5–10% con gabapentin, lamotrigina, vigabatrin e zonisamide.

Indicazioni approvate

[modifica | modifica wikitesto]

Epilessia

[modifica | modifica wikitesto]
Lo stesso argomento in dettaglio: Epilessia.

Il primidone è considerato dal punto di vista terapeutico una molecola di III scelta, insieme a lamotrigina e fenobarbital, nelle epilessie tonico-clonica generalizzata primaria (grande male), nella parziale e in quella generalizzata secondaria[43]. In Gran Bretagna è commercializzato e utilizzato nelle crisi generalizzate tonico-cloniche e parziale complessa[46]; negli Stati Uniti, esso ha un utilizzo approvato, come terapia aggiuntiva in combinazione con altri farmaci e in monoterapia, nelle crisi generalizzate tonico-cloniche semplici, nelle crisi parziali, negli attacchi parziali complessi e nelle crisi miocloniche[47].

Nell'epilessia mioclonica giovanile (JME) è considerato come una terapia di seconda scelta, da usarsi quando il valproato e/o la lamotrigina non sono sufficienti[48].

Diversi studi in aperto hanno suggerito l'efficacia del primidone nel trattamento dell'epilessia[11][49][50][51][52].

Studi di confronto con altri antiepilettici

[modifica | modifica wikitesto]

Il primidone è stato confrontato sia con la carbamazepina[23][53][54][55], sia con la fenitoina,[53][54][56][57], sia con il fenobarbital[53][54][56].

Rispetto alla carbamazepina
[modifica | modifica wikitesto]

Rispetto alla carbamazepina, il primidone ha dimostrato di essere altrettanto efficace[23] nel controllare le crisi generalizzate tonico-cloniche, ma meno efficace nel controllare attacchi epilettici parziali[53][55]. Ha inoltre meno probabilità di causare effetti indesiderati, ma causa più facilmente effetti collaterali gravi che richiedono la sospensione del trattamento. Dimezza, inoltre, la probabilità di ridurre convulsioni in pazienti che sono candidati alla chirurgia[54]. Ha maggiori probabilità di causare disturbi depressivi[23] ed è significativamente più probabile che causi effetti collaterali intollerabili[55]. Causa con maggiore probabilità disfunzione erettile e diminuzione della libido[53] e determina, inoltre, maggiori effetti negativi sulle prestazioni motorie, sull'attenzione e sulla concentrazione[23][55].

Rispetto alla fenitoina
[modifica | modifica wikitesto]

Negli studi di confronto nell'adulto con la fenitoina, il primidone determina una maggiore incidenza di effetti collaterali intollerabili[55], di riduzione della libido e di impotenza sessuale. Permette un controllo analogo, rispetto alla fenitoina, delle crisi tonico-clonichee[56][57] e ha maggiori probabilità di causare nausea, vomito, vertigini e sedazione[53]. Ha, infine, una probabilità doppia di essere efficace nel controllare attacchi epilettici nei candidati al trattamento chirurgico dell'epilessia[54].

Rispetto al fenobarbital
[modifica | modifica wikitesto]

Primidone e fenobarbital presentano un'efficacia simile nel trattamento del primo episodio convulsivo, tuttavia il primidone si dimostra più efficace nell'alzare la soglia di insorgenza di scosse tonico cloniche[58]. I due farmaci risultano simili nel controllo della sintomatologia epilettica, tuttavia il fenobarbital è molto più tossico del primidone in corso di sovradosaggio[53].

Epilessia neonatale

[modifica | modifica wikitesto]

Il primidone è stato studiato negli anni '90 per la terapia delle epilessie neonatali[24][59]. Una review del 1995 condotta su 119 studi precedentemente pubblicati sul trattamento in soggetti neonati sottolinea l'assenza di formazione dei due metaboliti del primidone, fenobarbital e PEMA, per il noto deficit enzimatico dei pazienti nei primi giorni di vita[60].

Off-label

[modifica | modifica wikitesto]
Lo stesso argomento in dettaglio: Off-label.

Tremore essenziale

[modifica | modifica wikitesto]
Lo stesso argomento in dettaglio: Tremore essenziale.

Il trattamento del tremore essenziale non influenza il decorso della patologia, pertanto esso è giustificato solo quando i sintomi interferiscono con le funzioni del soggetto.

Il trattamento di prima linea prevede un betabloccante non cardioselettivo come il propranololo ≤320 mg/die, oppure il primidone ad una dose d'attacco di 25-62,5 mg/die aumentabile fino ad un massimo di 500–750 mg/die. Questi farmaci però non garantiscono un adeguato controllo dei sintomi nel 30% dei casi[61]. Gli effetti collaterali sono segnalati solo all'inizio della terapia[62], mentre l'efficacia sembra diminuire nel tempo per fenomeni di tolleranza. Questo dato però è confermato solo in una piccola ricerca condotta su pochi soggetti[63], tanto che uno studio successivo ha mostrato che la dose più bassa di 250 mg/die è efficace come la dose più alta di 750 mg/die, senza perdere efficacia nei 12 mesi successivi[64].

Il primidone, anche in Italia, è ritenuto un'opzione terapeutica nel tremore essenziale[65], mentre nella variante ortostatica del tremore essenziale, il primidone, così come altre opzioni farmacologiche, non garantisce risultati soddisfacenti[66].

Il primidone non è il solo anticonvulsivante usato per il tremore essenziale. Gli altri farmaci sono: il clonazepam, il topiramato e il gabapentin. Altri agenti farmacologici minori comprendono l'alprazolam, l'atenololo, il sotalolo, il nadololo, la clozapina, la nimodipina e la tossina botulinica di tipo A. Tuttavia va sottolineato che solo il propranololo è stato confrontato al primidone in uno studio clinico[8].

Apnea neonatale

[modifica | modifica wikitesto]

Il primidone è stato studiato, in casi di apnea neonatale resistenti alla teofillina, in 3 studi[67][68] mostrando un possibile ruolo come adiuvante nel prevenire l'apnea[69].

Sindrome del QT lungo

[modifica | modifica wikitesto]
Lo stesso argomento in dettaglio: Sindrome del QT lungo.

Gli studi che esaminano la capacità del primiridone di controllare allungamento del tratto QT sono al maggio del 2012 solo 6. Il primo studio pubblicato nel 1980 è di tipo case report e documenta l'efficacia di primidone nel ridurre l'allungamento del tratto QT in tre casi di familiari consanguinei[70]. Il secondo studio originale pubblicato si riferisce a 4 casi in Cina[71], mentre un terzo studio si riferisce ad un soggetto con ipercalcemia e conseguente prolungamento del tratto QT, controllata grazie al primidone[72]. Successivamente due pubblicazioni greche, entrambe del 2006, dimostrano l'utilità del primidone nella terapia del prolungamento del tratto QT[73][74].

I pochi dati prodotti in letteratura non consentono di trarre conclusioni definitive circa l'uso del farmaco in questa particolare condizione clinica.

Disturbi psichiatrici

[modifica | modifica wikitesto]

Nel 1965, Monroe e Wise usarono il primidone con un antipsicotico derivato fenotiazinico e con il clordiazepossido in casi di psicosi resistente ai comuni trattamenti[75]; dieci anni dopo sempre Monroe pubblicò i risultati di una meta-analisi di due studi clinici controllati su persone con manifestazioni psicotiche di aggressività non controllate con i comuni antipsicotici, in assenza di alterazioni elettroencefalografiche, documentando un miglioramento della sintomatologia psicotica[76].

Nel marzo 1993, Hayes, della University of Southern California School of Medicine, ha riferito che 9 delle 27 persone (33%) o con depressione resistente al trattamento, o con resistenza al trattamento nel disturbo bipolare, hanno avuto una risposta positiva e duratura al primidone. Va notato che una pluralità di soggetti è stato dato anche metilfenobarbital in aggiunta o al posto di primidone[77]. Cinque mesi dopo, Brown, Stone e Rathbone hanno pubblicato un rapporto dal titolo: "Primidone and rapid cycling affective disorders"[78]. Essi descrivono il caso di una donna di 62 anni che aveva un disturbo bipolare a cicli rapidi iniziato nel 1978. La terapia con litio è stata iniziata due anni dopo l'esordio ed è stata capace questa di eliminare le oscillazioni maniacali, lasciando tuttavia inalterato lo stato depressivo. Tra il 1980 e il 1989, la paziente aveva dai sei ai dieci episodi l'anno, ciascuno della durata 11-24 giorni, che la lasciava in stato depressivo resistente a tutti gli antidepressivi. All'età di cinquantotto anni, ha iniziato una terapia con 125 mg/die il primidone per un tremore alla mano. La sua depressione, resistente a tutti gli antidepressivi provati, gradualmente migliorava con il primidone. L'atteso episodio depressivo durava tre giorni invece dei soliti 13-17. Otto settimane dopo l'inizio della terapia con primidone, ha avuto un episodio della durata di ventotto giorni. I suoi ultimi due episodi si sono manifestati a diciannove settimane di distanza, della durata di 25 e ventisette giorni, rispettivamente. È stato durante l'episodio finale, nel mezzo del 1990, che la sua dose di primidone si è stabilizzata a 500 mg/die. Non si sono manifestati episodi depressivi per i due anni e mezzo successivi, prima che la relazione causa ed effetto con il farmaco venisse pubblicata[78].

Nel 1999, Linda C. Schaffer, Charles B. Schaffer, e J. Caretto hanno condotto uno studio di follow-up su casi analoghi, mostrando un impatto positivo solo sull'insonnia, sui sintomi maniacali e soprattutto sull'ansia[79], mentre Barrios, nel 2001[80], conferma come nei disturbi bipolari a cicli rapidi vi è una scarsità per numero e qualità di documenti scientifici che riguardino l'uso dei vari antiepilettici, tra i quali il primidone.

Arbaizar nel 2008 suggerisce un possibile ruolo del primidone nella gestione dei tremori posturali indotti dai farmaci psichiatrici[81], quando già Gelenberg, nel 1995, aveva ipotizzato l'uso del primidone nel tremore da litio[82]. Bruun, nel 1988, riporta una casistica sull'impiego del primidone nella sindrome di Tourette[83].

Altro

[modifica | modifica wikitesto]

A differenza della carbamazepina, ci sono pochi case report che citano l'uso di primidone nel trattamento della nevralgia del trigemino. Gli studi pubblicati sono molto vecchi e riportano risultati deludenti[84]. Un altro studio dai risultati poco incoraggianti, ha riguardato l'uso del primidone nelle atetosi nei pazienti pediatrici[85]. Il primidone è stato inoltre utilizzato anche nella paralisi cerebrale[86] mostrando risultati nell'atetosi e nella rigidità.

Il primidone viene utilizzaro in veterinaria nella prevenzione del comportamento aggressivo e del cannibalismo dei maiali e nel trattamento dei disturbi nervosi di cani e altri animali[87][88].

Tossicologia

[modifica | modifica wikitesto]

La LD50 del primidone è di 280 mg/kg (topo per os) e 1500 mg/kg (ratto per os)[89].

Controindicazioni

[modifica | modifica wikitesto]

Il primidone è controindicato nei pazienti che presentano ipersensibilità o reazioni allergiche verso il prodotto e verso i barbiturici in genere e nei pazienti affetti da porfiria[3][90].

Effetti collaterali

[modifica | modifica wikitesto]
Lo stesso argomento in dettaglio: Barbiturici.

I pazienti possono presentare[3] sonnolenza, irritabilità, disattenzione. Sono segnalati sintomi di tipo neurotossico solitamente transitori anche quando intensi: nausea e vomito[53], vertigini, cefalea, nistagmo, disturbi visivi. La sonnolenza, l'apatia, l'atassia, i disturbi visivi, il nistagmo, la cefalea e le vertigini sono gli effetti indesiderati più comuni e si verificano in oltre l'1% dei pazienti[3].

Raramente si segnalano: artralgia e disturbi della personalità, comprese le reazioni psicotiche, edema agli arti inferiori, sete, poliuria e riduzione di libido e potenza sessuale. Solo eccezionalmente si segnalano casi di anemia megaroblastica, anemia aplastica e agranulocitosi.

Il primidone può inoltre influenzare il metabolismo della vitamina D, il che può predisporre allo sviluppo di disturbi ossei, qualora non si effettui una adeguata profilassi. Viene segnalata, infine, la possibile induzione di cristalluria nel sedimento urinario durante la somministrazione di primidone[91].

Contrattura di Dupuytren

[modifica | modifica wikitesto]
Contrattura di Dupuytren a livello del dito anulare

La contrattura di Dupuytren, una malattia delle fasce nel palmo della mano e delle dita, comporta una piegatura definitiva delle dita, di solito mignolo e anulare, verso il palmo. Questa patologia fu descritta come altamente prevalente nelle persone con epilessia per la prima volta nel 1941 dal dottor Lund, quattordici anni prima che il primidone fosse immesso sul mercato. Lund osservò che la contrattura di Dupuytren era altrettanto prevalente sia in individui con epilessia idiopatica che sintomatica e che la gravità della epilessia non aveva importanza. Il rapporto tra maschi e femmine era di tre a uno[92].

Trentacinque anni dopo, Critcheley riportò una correlazione tra il tempo di insorgenza dell'epilessia e la sua possibilità di contrarre la contrattura di Dupuytren nei pazienti epilettici. Si sospettò che ciò fosse dovuto alla terapia con fenobarbital e che il fenobarbital fosse uno stimolante di fattori di crescita tissutali periferici[93]. La contrattura di Dupuytren è quasi esclusiva dei soggetti caucasici, in particolare quelli di origine vichinga. I tassi più elevati sono segnalati, infatti, nel nord della Scozia, Norvegia, Islanda e Australia. È stata anche associata ad alcolismo, fumo accanito, diabete mellito, traumi fisici, tubercolosi e HIV. Le persone con artrite reumatoide hanno meno probabilità di soffrirne e anche i soggetti gottosi grazie all'uso dell'allopurinolo.

Gli anticonvulsivanti non sembrano aumentare l'incidenza di contrattura di Dupuytren nei soggetti non-bianchi[92].

Accorciamento dell'intervallo QT

[modifica | modifica wikitesto]

Il primidone ha anche altri effetti cardiovascolari oltre l'accorciamento dell'intervallo QT; infatti sia esso che il fenobarbital sono associati a elevati livelli sierici di omocisteina dopo carico orale di metionina. Questi sono quasi certamente legati ai bassi livelli di folati riscontrati nei pazienti utilizzatori di primidone. L'iperomocisteinemia è stata associata alla malattia coronarica. Nel 1985, entrambi i farmaci sono stati segnalati aumentare anche i livelli sierici di lipoproteine ad alta densità, colesterolo totale e apolipoproteine A e B[94][95].

Il primidone si è visto poter esacerbare la porfiria epatica fin dal 1975; nel 1981 è stato dimostrato che il fenobarbital, uno dei metaboliti del primidone, induce da solo, in vitro, un aumento significativo delle concentrazioni della porfirina[96]. Possono anche manifestarsi aumenti di enzimi epatici come gamma-glutamil transferasi e fosfatasi alcalina[3].

Meno dell'1% degli utenti che usano il primidone sperimentano un'eruzione cutanea; questo dato è molto minore rispetto alla carbamazepina, alla lamotrigina e alla fenitoina. Il tasso è paragonabile a quella del felbamato, del vigabatrin e del topiramato[97]. Il primidone può anche causare dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Disturbi del metabolismo osseo

[modifica | modifica wikitesto]
Radiografia degli arti inferiori in un caso di rachitismo

Il primidone, insieme a fenitoina e fenobarbital, è uno degli anticonvulsivanti più comunemente associato a malattie ossee come l'osteoporosi, osteopenia (che può precedere l'osteoporosi), osteomalacia e fratture[98][99]. La popolazione a più alto rischio sono le persone istituzionalizzate, le donne in post-menopausa, gli uomini anziani, le persone che usano più di un anticonvulsivante e i bambini, che sono anche a rischio di rachitismo[100]; tuttavia è stato suggerito come la demineralizzazione ossea nei giovani (25-44 anni di età) sia più marcata[99]. In aggiunta, il primidone può causare artralgia[3].

Uno studio del 1987, condotto su persone istituzionalizzate, ha riscontrato che il tasso di osteomalacia nei soggetti che utilizzavano anticonvulsivanti era di uno su diciannove, mentre nessuna tra le trentasette persone che non li prendevano ha mostrato con una incidenza dissimile a quella prevista per gli anziani in generale. Gli autori hanno ipotizzato la possibilità di effetti ambientali come causa del fenomeno[98]. In ogni caso, l'uso di più di un anticonvulsivante è stata associato a un aumento della prevalenza di malattia ossea nei pazienti istituzionalizzati con epilessia rispetto ai soggetti che non avevano epilessia.

Allo stesso modo, le donne in postmenopausa, assumendo farmaci anticonvulsivanti, hanno un maggior rischio di frattura rispetto alle loro coetanee non utilizzatrici di antiepilettici[100]. Gli anticonvulsivanti possono incidere sulle ossa causando ipofosfatemia, ipocalcemia, bassi livelli di vitamina D e iperparatiroidismo. Gli altri anticonvulsivanti, in particolare la carbamazepina, il valproato e il clonazepam, possono anche contribuire a aumentare il rischio di fratture provocate dalla sonnolenza, dall'atassia e dal tremore.

Alterazioni ematologiche

[modifica | modifica wikitesto]

La granulocitopenia, l'agranulocitosi, l'ipoplasia e l'aplasia delle cellule della serie rossa e l'anemia megaroblastica sono, invece, raramente associate all'uso del primidone[3].

L'anemia megaloblastica è in realtà un gruppo di malattie correlate a cause diverse: i pazienti trattati tendono ad avere una dieta monotona priva di frutta e verdura[101]. Questo effetto antagonista non è dovuto alla inibizione della diidrofolato reduttasi, l'enzima responsabile per la riduzione di acido diidrofolico ad acido tetraidrofolico, ma piuttosto a un difetto del metabolismo dei folati[102].

Il primidone, oltre ad aumentare il rischio di anemia megaroblastica come altri anticonvulsivanti, aumenta il rischio di difetti del tubo neurale (DNT)[103], di difetti cardiovascolari e di labbro leporino con e senza palatoschisi[104].

Nelle donne con epilessia è generalmente consigliata l'assunzione di acido folico[103], ma vi sono prove contrastanti circa l'efficacia della supplementazione di vitamina nella prevenzione dei difetti del tubo neurale[104][105].

Inoltre, un difetto della coagulazione del sangue simile alla carenza di vitamina K è stato osservato in neonati di madri che assumono primidone[103]. Per questo motivo, il primidone è un farmaco di categoria D[106]. Il primidone inoltre, come fenobarbital e benzodiazepine, può anche causare sedazione del neonato alla nascita e nei primi giorni di vita, in misura minore rispetto al fenobarbital stesso[103].

Disturbi psichiatrici

[modifica | modifica wikitesto]

È stata riportata un'associazione tra l'uso di primidone e la depressione nei pazienti con epilessia[107]. Il farmaco può anche essere causa di iperattività patologica nei bambini[108], specialmente con bassi livelli sierici[109].

È stato segnalato un solo caso la comparsa di schizofrenia catatonica quando la concentrazione sierica di primidone saliva oltre la normalità[110].

Altri effetti collaterali

[modifica | modifica wikitesto]

Il primidone è uno degli anticonvulsivanti, con carbamazepina, fenitoina e fenobarbital, che si associa alla sindrome da ipersensibilità da anticonvulsivanti. Questa sindrome consiste in febbre, rash, leucocitosi periferica, linfoadenopatia, e, occasionalmente, necrosi epatica[111]. L'encefalopatia iperammoniemica è stata segnalata in un paziente operato per astrocitoma e trattato con primidone[112].

Uno studio randomizzato controllato ha rilevato che primidone è più probabilmente causa di impotenza di fenitoina, carbamazepina o fenobarbitale[53].

Come la fenitoina, il primidone è raramente associato a linfoadenopatia[3][113].

Dosi terapeutiche

[modifica | modifica wikitesto]

In Italia è in commercio in compresse da 250 mg.

  • La dose ottimale va raggiunta gradualmente fino al completo controllo delle crisi.
  • La dose massima non deve superare le 8 compresse/die negli adulti (2 gr).

Come nel caso altri barbiturici, l'interruzione brusca nell'assunzione del farmaco può causare il manifestarsi di crisi epilettiche[3].

Sovradosaggio

[modifica | modifica wikitesto]

La concentrazione tossica del primidone si ha quando si superano nel siero valori di concentrazione di 84 mmol/L[53], mentre diventa pericolosa per la vita se si superano i 225 mmol/L[114][115]. Durante il trattamento andrebbero pertanto monitorati con regolarità il livelli plasmatici del farmaco, che sono compresi tra i 15–40 mg/mL per il metabolita attivo fenobarbital e tra i 10–15 mg/mL per il primidone.

Il sovradosaggio si può manifestare con depressione del SNC (dalla sonnolenza al coma), depressione respiratoria, shock e/o cristalluria. Il trattamento dell'overdose da primidone prevede: l'emoperfusione con una diuresi forzata, una combinazione di bemegride e aminofenazolo[13] e in combinazione caffeina, strofantina, fenilenetetrazolo, penicillina e streptomicina[14][15].

Gravidanza e allattamento

[modifica | modifica wikitesto]

Le donne che assumono primidone, così come altri farmaci antiepilettici, possono assumere contraccettivi orali; tuttavia la loro efficacia è ridotta per via dell'aumentato metabolismo dovuto all'induzione enzimatica[116]. La gravidanza è una controindicazione relativa all'uso del primidone; il controllo dell'epilessia ha la precedenza sul rischio teratogeno per via dell'alto rischio di aborto nel caso di accessi epilettici, soprattutto durante il parto[3][116]. Il primidone è associato ad aumento degli episodi di vomito; è raccomandata l'integrazione della dieta con acido folico per ridurre il rischio di difetti del tubo neurale. Il neonato può andare incontro a sedazione durante il parto e a sintomi da dipendenza nei giorni successivi[116]. L'allattamento al seno andrebbe evitato, in quanto il farmaco viene escreto nel latte materno in discrete quantità[117].

Interazioni

[modifica | modifica wikitesto]

Il fenobarbital, metabolita del primidone, è un induttore enzimatico, pertanto l'efficacia di alcuni farmaci (anticoagulanti, steroidi surrenalici, doxiciclina, griseofulvina, contraccettivi orali, e anticonvulsivanti come la fenitoina) può essere ridotta per accelerazione progressiva del metabolismo degli stessi. Inoltre, i farmaci con azione depressiva sul sistema nervoso centrale, come l'alcol ed i barbiturici, possono potenziare l'effetto sedativo del primidone[118].

Il primidone diminuisce l'effetto terapeutico di:

Il primidone incrementa invece l'effetto terapeutico di:

I livelli serici di primidone aumentano nella somministrazione contemporanea di:

I livelli serici di primidone diminuiscono invece nella somministrazione contemporanea di:

Linee guida

[modifica | modifica wikitesto]

Le linee guida pubblicate che prevedono l'utilizzo del primidone sono:

  • Donne epilettiche (pubblicata nel 2008)[119][120],
  • Tremore (pubblicata nel 2005)[8],
  • Monitoraggio di laboratorio (pubblicata nel 1998)[29].

Note

[modifica | modifica wikitesto]
  1. ^ a b DrugBank: Showing Primidone (DB00794), su drugbank.ca. URL consultato il 12 luglio 2010.
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. del 05.09.2013
  3. ^ a b c d e f g h i j Mysoline, su torrinomedica.it, Torrinomedica. URL consultato il 15 maggio 2012.
  4. ^ K. Murphy, N. Delanty, Primary Generalized Epilepsies, in Curr Treat Options Neurol, vol. 2, n. 6, novembre 2000, pp. 527-542, PMID 11096777.
  5. ^ (EN) Primidone, su go.drugbank.com. URL consultato il 1º novembre 2023.
  6. ^ Introduction to Mysoline, su epilepsy.com. URL consultato il 12 luglio 2010 (archiviato dall'url originale il 6 ottobre 2008).
  7. ^ Abraham, Donald J.; Burger, Alfred, Burger's medicinal chemistry and drug discovery, New York, Wiley, 2003, ISBN 0-471-27401-1.
  8. ^ a b c TA. Zesiewicz, R. Elble; ED. Louis; RA. Hauser; KL. Sullivan; RB. Dewey; WG. Ondo; GS. Gronseth; WJ. Weiner, Practice parameter: therapies for essential tremor: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology, in Neurology, vol. 64, n. 12, giugno 2005, pp. 2008-20, DOI:10.1212/01.WNL.0000163769.28552.CD, PMID 15972843.
  9. ^ Monroe RR, Wise SP 3rd. Combined phenothiazine, chlordiazepoxide and primidone therapy for uncontrolled psychotic patients. Am J Psychiatry. 1965 Dec;122(6):694-8. PMID 5320821.
  10. ^ Macdonald RL, Kelly KM. Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia.1995;36 Suppl 2:S2-12. Review. PMID 8784210
  11. ^ a b c Discussion on recent advances in treatment, in Proc R Soc Med, vol. 49, n. 8, agosto 1956, pp. 583-94, PMID 13359420.
  12. ^ D. Morley, NA. Wynne, Acute primidone poisoning in a child, in Br Med J, vol. 1, n. 5010, gennaio 1957, p. 90, PMID 13383203.
  13. ^ a b G. Dotevall, B. Herner, Treatment of acute primidone poisoning with bemegride and amiphenazole, in Br Med J, vol. 2, n. 5042, agosto 1957, pp. 451-2, PMID 13446511.
  14. ^ a b IG. Fazekas, B. Rengei, Fatal poisoning (suicide) with mysoline and phenobarbital, in Arch Toxikol, vol. 18, 1960, pp. 213-33, PMID 13698457.
  15. ^ a b AN. van Heijst, W. de Jong; R. Seldenrijk; A. van Dijk, Coma and crystalluria: a massive primidone intoxication treated with haemoperfusion, in J Toxicol Clin Toxicol, vol. 20, n. 4, giugno 1983, pp. 307-18, PMID 6655772.
  16. ^ PJ. Loiseau, Clinical experience with new antiepileptic drugs: antiepileptic drugs in Europe, in Epilepsia, 40 Suppl 6, 1999, pp. S3-8; discussion S73-4, PMID 10530675.
  17. ^ Mysoline-history, su wyeth.com. URL consultato il 3 luglio 2010 (archiviato dall'url originale il 7 gennaio 2009).
  18. ^ MJ. Newman, DW. Sumner, Megaloblastic anemia following the use of primidone, in Blood, vol. 12, n. 2, febbraio 1957, pp. 183-8, PMID 13403983.
  19. ^ H. Fuld, EH. Moorhouse, Observations on megaloblastic anaemias after primidone, in Br Med J, vol. 1, n. 4974, maggio 1956, pp. 1021-3, PMID 13304415.
  20. ^ SR. Meadow, Congenital abnormalities and anticonvulsant drugs., in Proc R Soc Med, vol. 63, n. 1, gennaio 1970, pp. 48-9, PMID 5417773.
  21. ^ IC. Roman, A. Caratzali, Effects of anticonvulsant drugs on chromosomes, in Br Med J, vol. 4, n. 5781, ottobre 1971, p. 234, PMID 5115838.
  22. ^ RJ. Schain, Pediatrics-Epitomes of Progress: Carbamazepine (Tegretol) in the Treatment of Epilepsy, in West J Med, vol. 128, n. 3, marzo 1978, pp. 231-232, PMID 18748164.
  23. ^ a b c d e EA. Rodin, CS. Rim; H. Kitano; R. Lewis; PM. Rennick, A comparison of the effectiveness of primidone versus carbamazepine in epileptic outpatients, in J Nerv Ment Dis, vol. 163, n. 1, luglio 1976, pp. 41-6, PMID 819630.
  24. ^ a b RH. Mattson, Selection of drugs for the treatment of epilepsy, in Semin Neurol, vol. 10, n. 4, dicembre 1990, pp. 406-13, DOI:10.1055/s-2008-1063985, PMID 2287835.
  25. ^ KD. Laxer, Guidelines for treating epilepsy in the age of felbamate, vigabatrin, lamotrigine, and gabapentin, in West J Med, vol. 161, n. 3, settembre 1994, pp. 309-14, PMID 7975572.
  26. ^ AM. Kanner, J. Parra; M. Frey, The "forgotten" cross-tolerance between phenobarbital and primidone: it can prevent acute primidone-related toxicity, in Epilepsia, vol. 41, n. 10, ottobre 2000, pp. 1310-4, PMID 11051127.
  27. ^ GJ. de Haan, JA. Carpay; CA. van Donselaar, Antiepileptic primidone shortly to be withdrawn from sale: change medication now, in Ned Tijdschr Geneeskd, vol. 147, n. 47, novembre 2003, pp. 2325-6, PMID 14669538.
  28. ^ a b Gregory L., PhD. Jantz, Handbook of Basic Pharmacokinetics: Including Clinical Applications, American Pharmacists Association (APhA), 2009, ISBN 1-58212-126-5.
  29. ^ a b c A. Warner, M. Privitera; D. Bates, Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring. National Academy of Clinical Biochemistry, in Clin Chem, vol. 44, n. 5, maggio 1998, pp. 1085-95, PMID 9590393.
  30. ^ a b Ritschel, W. A., Handbook of basic pharmacokinetics-- including clinical applications, Hamilton, Ill, Drug Intelligence Publications, 1992, ISBN 0-914768-50-6.
  31. ^ Gian Maria Pacifici, Interindividual Variability in Human Drug Metabolism, Taylor & Francis, 2001, ISBN 978-0-7484-0864-1.
  32. ^ WD. Hooper, AM. Treston; NW. Jacobsen; RG. Dickinson; MJ. Eadie, Identification of p-hydroxyprimidone as a minor metabolite of primidone in rat and man, in Drug Metab Dispos, vol. 11, n. 6, pp. 607-10, PMID 6140148.
  33. ^ Z. Desta, NV. Soukhova; DA. Flockhart, Inhibition of cytochrome P450 (CYP450) isoforms by isoniazid: potent inhibition of CYP2C19 and CYP3A, in Antimicrob Agents Chemother, vol. 45, n. 2, febbraio 2001, pp. 382-92, DOI:10.1128/AAC.45.2.382-392.2001, PMID 11158730.
  34. ^ K. Kojima, K. Nagata; T. Matsubara; Y. Yamazoe, Broad but distinct role of pregnane x receptor on the expression of individual cytochrome p450s in human hepatocytes, in Drug Metab Pharmacokinet, vol. 22, n. 4, agosto 2007, pp. 276-86, PMID 17827782.
  35. ^ D. Battino, G. Avanzini; L. Bossi; D. Croci; C. Cusi; C. Gomeni; A. Moise, Plasma levels of primidone and its metabolite phenobarbital: effect of age and associated therapy, in Ther Drug Monit, vol. 5, n. 1, 1983, pp. 73-9, PMID 6845402.
  36. ^ MS. Kappy, J. Buckley, Primidone intoxication in a child, in Arch Dis Child, vol. 44, n. 234, aprile 1969, pp. 282-4, PMID 5779436.
  37. ^ Mysoline (Primidone) Drug Information: Uses, Side Effects, Drug Interactions and Warnings at RxList, su rxlist.com. URL consultato il 12 luglio 2010 (archiviato dall'url originale l'11 ottobre 2007).
  38. ^ RL. Macdonald, KM. Kelly, Antiepileptic drug mechanisms of action, in Epilepsia, 36 Suppl 2, 1995, pp. S2-12, PMID 8784210.
  39. ^ P. Imming, C. Sinning; A. Meyer, Drugs, their targets and the nature and number of drug targets, in Nat Rev Drug Discov, vol. 5, n. 10, ottobre 2006, pp. 821-34, DOI:10.1038/nrd2132, PMID 17016423.
  40. ^ JP. Overington, B. Al-Lazikani; AL. Hopkins, How many drug targets are there?, in Nat Rev Drug Discov, vol. 5, n. 12, dicembre 2006, pp. 993-6, DOI:10.1038/nrd2199, PMID 17139284.
  41. ^ S. Calzetti, LJ. Findley; F. Pisani; A. Richens, Phenylethylmalonamide in essential tremor. A double-blind controlled study, in J Neurol Neurosurg Psychiatry, vol. 44, n. 10, ottobre 1981, pp. 932-4, PMID 7031184.
  42. ^ a b Indications and Usage for Mysoline
  43. ^ a b Lullmann, Heinz, Color atlas of pharmacology, Stuttgart, Thieme, 2005, ISBN 0-86577-843-4.
  44. ^ Ebadi, Manuchair S., Desk Reference of Clinical Pharmacology, Second Edition, Boca Raton, CRC, 2007, ISBN 1-4200-4743-4.
  45. ^ Meir H. Kryger, Principles and practice of sleep medicine, 2000, ISBN 0-7216-7670-7. URL consultato il 3 luglio 2010.
  46. ^ Mysoline 250 mg Tablets [collegamento interrotto], su emc.medicines.org.uk. URL consultato il 3 luglio 2010.
  47. ^ (EN) Acorus Therapeutics, Ltd., Mysoline 250 mg Tablets, su electronic Medicines Compendium, Datapharm Communications and the Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI), 2005. URL consultato il 3 luglio 2010 (archiviato dall'url originale il 16 marzo 2008).
  48. ^ (EN) Broadley, Marissa A, Juvenile Myoclonic Epilepsy of Janz (JME), su The Childhood Seizure e-Book. Valhalla, New York, 2000. URL consultato il 15 maggio 2012 (archiviato dall'url originale il 9 febbraio 2012).
  49. ^ S. LIVINGSTON, D. PETERSEN, Primidone (mysoline) in the treatment of epilepsy; results of treatment of 486 patients and review of the literature, in N Engl J Med, vol. 254, n. 7, febbraio 1956, pp. 327-9, PMID 13288784.
  50. ^ BH. SMITH, FL. MCNAUGHTON, Mysoline, a new anticonvulsant drug; its value in refractory cases of epilepsy, in Can Med Assoc J, vol. 68, n. 5, maggio 1953, pp. 464-7, PMID 13042720.
  51. ^ C. Powell, MJ. Painter; CE. Pippenger, Primidone therapy in refractory neonatal seizures, in J Pediatr, vol. 105, n. 4, ottobre 1984, pp. 651-4, PMID 6481545.
  52. ^ K. Kagitani-Shimono, K. Imai; N. Okamoto; J. Ono; S. Okada, Unverricht-Lundborg disease with cystatin B gene abnormalities, in Pediatr Neurol, vol. 26, n. 1, gennaio 2002, pp. 55-60, PMID 11814737.
  53. ^ a b c d e f g h i j RH. Mattson, JA. Cramer; JF. Collins; DB. Smith; AV. Delgado-Escueta; TR. Browne; PD. Williamson; DM. Treiman; JO. McNamara; CB. McCutchen, Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures, in N Engl J Med, vol. 313, n. 3, luglio 1985, pp. 145-51, PMID 3925335.
  54. ^ a b c d e G. Hermanns, S. Noachtar; I. Tuxhorn; H. Holthausen; A. Ebner; P. Wolf, Systematic testing of medical intractability for carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital or primidone in monotherapy for patients considered for epilepsy surgery, in Epilepsia, vol. 37, n. 7, luglio 1996, pp. 675-9, PMID 8681900.
  55. ^ a b c d e DB. Smith, RH. Mattson; JA. Cramer; JF. Collins; RA. Novelly; B. Craft, Results of a nationwide Veterans Administration Cooperative Study comparing the efficacy and toxicity of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone, in Epilepsia, 28 Suppl 3, 1987, pp. S50-8, PMID 3319543.
  56. ^ a b c CM. Gruber, JT. Brock; M. Dyken, Comparison of the effectiveness of phenobarital, mephobarbital, primidone, diphenylhydantoin, ethotoin, metharbital, and methylphenylethylhydantoin in motor seizures, in Clin Pharmacol Ther, vol. 3, pp. 23-8, PMID 13902356.
  57. ^ a b PT. White, D. Plott; J. Norton, Relative anticonvulsant potency of primidone; a double blind comparison, in Arch Neurol, vol. 14, n. 1, gennaio 1966, pp. 31-5, PMID 5320823.
  58. ^ Gallagher BB, Smith DB, Mattson RH, The relationship of the anticonvulsant properties of primidone to phenobarbital, in Epilepsia, vol. 11, n. 3, settembre 1970, pp. 293–301, DOI:10.1111/j.1528-1157.1970.tb03893.x, PMID 5276420.
  59. ^ RH. Mattson, Efficacy and adverse effects of established and new antiepileptic drugs, in Epilepsia, 36 Suppl 2, 1995, pp. S13-26, PMID 8784211.
  60. ^ D. Battino, M. Estienne; G. Avanzini, Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in paediatric patients. Part I: Phenobarbital, primidone, valproic acid, ethosuximide and mesuximide, in Clin Pharmacokinet, vol. 29, n. 4, ottobre 1995, pp. 257-86, PMID 8549027.
  61. ^ E. Dietrichs, V. Kvikstad, Essential tremor, in Tidsskr Nor Laegeforen, vol. 128, n. 19, ottobre 2008, pp. 2210-3, PMID 18846147.
  62. ^ WC. Koller, VL. Royse, Efficacy of primidone in essential tremor, in Neurology, vol. 36, n. 1, gennaio 1986, pp. 121-4, PMID 3941767.
  63. ^ E. Sasso, E. Perucca; R. Fava; S. Calzetti, Primidone in the long-term treatment of essential tremor: a prospective study with computerized quantitative analysis, in Clin Neuropharmacol, vol. 13, n. 1, febbraio 1990, pp. 67-76, PMID 2306749.
  64. ^ M. Serrano-Dueñas, Use of primidone in low doses (250 mg/day) versus high doses (750 mg/day) in the management of essential tremor. Double-blind comparative study with one-year follow-up, in Parkinsonism Relat Disord, vol. 10, n. 1, ottobre 2003, pp. 29-33, PMID 14499204.
  65. ^ E. Spina, G. Perugi, Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy, in Epileptic Disord, vol. 6, n. 2, giugno 2004, pp. 57-75, PMID 15246950.
  66. ^ KB. Bhattacharyya, S. Basu; AD. Roy; S. Bhattacharya, Orthostatic tremor: report of a case and review of the literature, in Neurol India, vol. 51, n. 1, marzo 2003, pp. 91-3, PMID 12865532.
  67. ^ DP. Derleth, Treatment of apnea of prematurity, in Arch Pediatr Adolesc Med, vol. 148, n. 9, settembre 1994, p. 991, PMID 8075750.
  68. ^ E. Ozbag, The use of primidone in neonates with theophylline-resistant apnea, in Arch Pediatr Adolesc Med, vol. 148, n. 3, marzo 1994, pp. 332-3, PMID 8130876.
  69. ^ CA. Miller, M. Gaylord; V. Lorch; AW. Zimmerman, The use of primidone in neonates with theophylline-resistant apnea, in Am J Dis Child, vol. 147, n. 2, febbraio 1993, pp. 183-6, PMID 8427242.
  70. ^ DL. DeSilvey, AJ. Moss, Primidone in the treatment of the long QT syndrome: QT shortening and ventricular arrhythmia suppression, in Ann Intern Med, vol. 93, n. 1, luglio 1980, pp. 53-4, PMID 7396315.
  71. ^ YW. Lan, Primidone in the treatment of long Q-T syndrome. Clinical analysis of 4 cases, in Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi, vol. 14, n. 6, dicembre 1986, pp. 330-2, 380, PMID 3582153.
  72. ^ K. Loukeris, D. Mauri; P. Pazarlis, QT length and heart function in primidone hypocalcaemia, in Acta Cardiol, vol. 57, n. 5, ottobre 2002, pp. 367-9, PMID 12405576.
  73. ^ D. Christidis, D. Kalogerakis; TY. Chan; D. Mauri; G. Alexiou; A. Terzoudi, Is primidone the drug of choice for epileptic patients with QT-prolongation? A comprehensive analysis of literature, in Seizure, vol. 15, n. 1, gennaio 2006, pp. 64-6, DOI:10.1016/j.seizure.2005.10.002, PMID 16309926.
  74. ^ KP. Letsas, M. Efremidis; LK. Pappas; G. Gavrielatos; A. Sideris; C. Charitos, Pathophysiology and management of syncope in Kearns-Sayre syndrome, in Am Heart Hosp J, vol. 4, n. 4, 2006, pp. 301-2, PMID 17086014.
  75. ^ RR. Monroe, SP. Wise, Combined phenothiazine, chlordiazepoxide and primidone therapy for uncontrolled psychotic patients, in Am J Psychiatry, vol. 122, n. 6, dicembre 1965, pp. 694-8, PMID 5320821.
  76. ^ RR. Monroe, Anticonvulsants in the treatment of aggression, in J Nerv Ment Dis, vol. 160, n. 2-1, febbraio 1975, pp. 119-26, PMID 1117287.
  77. ^ SG. Hayes, Barbiturate anticonvulsants in refractory affective disorders, in Ann Clin Psychiatry, vol. 5, n. 1, marzo 1993, pp. 35-44, PMID 8348197.
  78. ^ a b GM. Brown, GH. Stone; MP. Rathbone, Primidone and rapid cycling affective disorders, in Lancet, vol. 342, n. 8876, ottobre 1993, p. 925, PMID 8105181.
  79. ^ LC. Schaffer, CB. Schaffer; J. Caretto, The use of primidone in the treatment of refractory bipolar disorder, in Ann Clin Psychiatry, vol. 11, n. 2, giugno 1999, pp. 61-6, PMID 10440522.
  80. ^ C. Barrios, TA. Chaudhry; PJ. Goodnick, Rapid cycling bipolar disorder, in Expert Opin Pharmacother, vol. 2, n. 12, dicembre 2001, pp. 1963-73, DOI:10.1517/14656566.2.12.1963, PMID 11825328.
  81. ^ B. Arbaizar, I. Gómez-Acebo; J. Llorca, Postural induced-tremor in psychiatry, in Psychiatry Clin Neurosci, vol. 62, n. 6, dicembre 2008, pp. 638-45, DOI:10.1111/j.1440-1819.2008.01877.x, PMID 19067999.
  82. ^ AJ. Gelenberg, JW. Jefferson, Lithium tremor, in J Clin Psychiatry, vol. 56, n. 7, luglio 1995, pp. 283-7, PMID 7615481.
  83. ^ RD. Bruun, Subtle and underrecognized side effects of neuroleptic treatment in children with Tourette's disorder, in Am J Psychiatry, vol. 145, n. 5, maggio 1988, pp. 621-4, PMID 2895987.
  84. ^ G. Stüttgen, Toxic epidermal necrolysis provoked by barbiturates, in Br J Dermatol, vol. 88, n. 3, marzo 1973, pp. 291-3, PMID 4541299.
  85. ^ J. Lorber, Primidone treatment of athetosis in children, in Br Med J, vol. 2, n. 5090, luglio 1958, p. 208, PMID 13560827.
  86. ^ I. Thorn, Primidone and chlordiazepoxide in cerebral palsy, in Dev Med Child Neurol, vol. 4, giugno 1962, pp. 325-7, PMID 13921015.
  87. ^ Mysoline per uso veterinario, su canine-epilepsy.com. URL consultato il 15 maggio 2012 (archiviato dall'url originale il 20 aprile 2012).
  88. ^ Primidone per uso veterinario [collegamento interrotto], su thepigsite.com. URL consultato il 3 luglio 2010.
  89. ^ Sullivan FM, McElhatton PR, A comparison of the teratogenic activity of the antiepileptic drugs carbamazepine, clonazepam, ethosuximide, phenobarbital, phenytoin, and primidone in mice, in Toxicol Appl Pharmacol, 1977, PMID 877966.
  90. ^ Reynolds NC Jr, Miska RM, Safety of anticonvulsants in hepatic porphyrias, in Int Rev Neurobiol, 2008, PMID 7194443.
  91. ^ GB. Fogazzi, Crystalluria: a neglected aspect of urinary sediment analysis, in Nephrol Dial Transplant, vol. 11, n. 2, febbraio 1996, pp. 379-87, PMID 8671802.
  92. ^ a b MG. Hart, G. Hooper, Clinical associations of Dupuytren's disease, in Postgrad Med J, vol. 81, n. 957, luglio 2005, pp. 425-8, DOI:10.1136/pgmj.2004.027425, PMID 15998816.
  93. ^ EM. Critchley, SD. Vakil; HW. Hayward; VM. Owen, Dupuytren's disease in epilepsy: result of prolonged administration of anticonvulsants, in J Neurol Neurosurg Psychiatry, vol. 39, n. 5, maggio 1976, pp. 498-503, PMID 932769.
  94. ^ M. Schwaninger, P. Ringleb; R. Winter; B. Kohl; W. Fiehn; PA. Rieser; I. Walter-Sack, Elevated plasma concentrations of homocysteine in antiepileptic drug treatment, in Epilepsia, vol. 40, n. 3, marzo 1999, pp. 345-50, PMID 10080517.
  95. ^ Apeland T, Mansoor MA, Strandjord RE, Kristensen O, Homocysteine concentrations and methionine loading in patients on antiepileptic drugs, in Acta Neurol. Scand., vol. 101, n. 4, aprile 2000, pp. 217–23, PMID 10770516.
  96. ^ NC. Reynolds, RM. Miska, Safety of anticonvulsants in hepatic porphyrias, in Neurology, vol. 31, n. 4, aprile 1981, pp. 480-4, PMID 7194443.
  97. ^ H. Arif, R. Buchsbaum; D. Weintraub; S. Koyfman; C. Salas-Humara; CW. Bazil; SR. Resor; LJ. Hirsch, Comparison and predictors of rash associated with 15 antiepileptic drugs, in Neurology, vol. 68, n. 20, maggio 2007, pp. 1701-9, DOI:10.1212/01.wnl.0000261917.83337.db, PMID 17502552.
  98. ^ a b MG. Harrington, HM. Hodkinson, Anticonvulsant drugs and bone disease in the elderly, in J R Soc Med, vol. 80, n. 7, luglio 1987, pp. 425-7, PMID 3656313.
  99. ^ a b HA. Valsamis, SK. Arora; B. Labban; SI. McFarlane, Antiepileptic drugs and bone metabolism, in Nutr Metab (Lond), vol. 3, 2006, p. 36, DOI:10.1186/1743-7075-3-36, PMID 16956398.
  100. ^ a b AM. Pack, MJ. Morrell, Adverse effects of antiepileptic drugs on bone structure: epidemiology, mechanisms and therapeutic implications, in CNS Drugs, vol. 15, n. 8, 2001, pp. 633-42, PMID 11524035.
  101. ^ EH. Reynolds, JF. Hallpike; BM. Phillips; DM. Matthews, Reversible absorptive defects in anticonvulsant megaloblastic anaemia, in J Clin Pathol, vol. 18, n. 5, settembre 1965, pp. 593-8, PMID 5835440.
  102. ^ RH. Girdwood, Drug-induced anaemias, in Drugs, vol. 11, n. 5, 1976, pp. 394-404, PMID 782836.
  103. ^ a b c d MD. O'Brien, SK. Gilmour-White, Management of epilepsy in women, in Postgrad Med J, vol. 81, n. 955, maggio 2005, pp. 278-85, DOI:10.1136/pgmj.2004.030221, PMID 15879038.
  104. ^ a b S. Hernández-Díaz, MM. Werler; AM. Walker; AA. Mitchell, Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects, in N Engl J Med, vol. 343, n. 22, novembre 2000, pp. 1608-14, PMID 11096168.
  105. ^ Y. Biale, H. Lewenthal, Effect of folic acid supplementation on congenital malformations due to anticonvulsive drugs, in Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, vol. 18, n. 4, novembre 1984, pp. 211-6, PMID 6519344.
  106. ^ MK. Bruno, CL. Harden, Epilepsy in Pregnant Women, in Curr Treat Options Neurol, vol. 4, n. 1, gennaio 2002, pp. 31-40, PMID 11734102.
  107. ^ M. Lopez-Gomez, J. Ramirez-Bermudez; C. Campillo; AL. Sosa; M. Espinola; I. Ruiz, Primidone is associated with interictal depression in patients with epilepsy, in Epilepsy Behav, vol. 6, n. 3, maggio 2005, pp. 413-6, DOI:10.1016/j.yebeh.2005.01.016, PMID 15820351.
  108. ^ G. Stores, Behavioural effects of anti-epileptic drugs, in Dev Med Child Neurol, vol. 17, n. 5, ottobre 1975, pp. 647-58, PMID 241674.
  109. ^ JL. Herranz, JA. Armijo; R. Arteaga, Clinical side effects of phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, and valproate during monotherapy in children, in Epilepsia, vol. 29, n. 6, pp. 794-804, PMID 3142761.
  110. ^ A. Sher, JM. Andersen; SC. Bhatia, Primidone-induced catatonic schizophrenia, in Drug Intell Clin Pharm, vol. 17, n. 7-8, pp. 551-2, PMID 6872851.
  111. ^ RG. Schlienger, NH. Shear, Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome, in Epilepsia, 39 Suppl 7, 1998, pp. S3-7, PMID 9798755.
  112. ^ H. Katano, T. Fukushima; K. Karasawa; N. Sugiyama; A. Ohkura; K. Kamiya, Primidone-induced hyperammonemic encephalopathy in a patient with cerebral astrocytoma, in J Clin Neurosci, vol. 9, n. 1, gennaio 2002, pp. 79-81, DOI:10.1054/jocn.2001.1011, PMID 11749025.
  113. ^ AO. Langlands, N. Maclean; JG. Pearson; ER. Williamson, Lymphadenopathy and megaloblastic anaemia in patient receiving primidone, in Br Med J, vol. 1, n. 5534, gennaio 1967, pp. 215-7, PMID 4959849.
  114. ^ N. Ratnaraj, VD. Goldberg; M. Hjelm, Temperature effects on the estimation of free levels of phenytoin carbamazepine and phenobarbitone, in Ther Drug Monit, vol. 12, n. 5, settembre 1990, pp. 465-72, PMID 2293409.
  115. ^ MS. Yerby, PN. Friel; K. McCormick, Antiepileptic drug disposition during pregnancy, in Neurology, vol. 42, 4 Suppl 5, aprile 1992, pp. 12-6, PMID 1574166.
  116. ^ a b c O'Brien MD, Gilmour-White S, Epilepsy and pregnancy, in BMJ, vol. 307, n. 6902, agosto 1993, pp. 492–5, PMC 1678789, PMID 8400940.
  117. ^ Hovinga CA, Pennell PB, Antiepileptic drug therapy in pregnancy II: fetal and neonatal exposure, in Int Rev Neurobiol, 2008, PMID 18929086.
  118. ^ Primidone interactions - Drugs.com
  119. ^ CL. Harden, PB. Pennell; BS. Koppel; CA. Hovinga; B. Gidal; KJ. Meador; J. Hopp; TY. Ting; WA. Hauser; D. Thurman; PW. Kaplan, Management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society, in Epilepsia, vol. 50, n. 5, maggio 2009, pp. 1247-55, PMID 19507305.
  120. ^ CL. Harden, PB. Pennell; BS. Koppel; CA. Hovinga; B. Gidal; KJ. Meador; J. Hopp; TY. Ting; WA. Hauser; D. Thurman; PW. Kaplan, Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society, in Neurology, vol. 73, n. 2, luglio 2009, pp. 142-9, DOI:10.1212/WNL.0b013e3181a6b325, PMID 19398680.

Bibliografia

[modifica | modifica wikitesto]

Farmacologia generale

  • Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)), McGraw-Hill Professional, 2010, ISBN 0-07-162442-2.
  • Abraham, Donald J.; Burger, Alfred, Burger's medicinal chemistry and drug discovery, New York, Wiley, 2003, ISBN 0-471-37028-2.
  • Sean C. Sweetman, Martindale: The Complete Drug Reference, 36th Edition, Londra, Pharmaceutical Press, 2009, ISBN 0-85369-840-6.
  • Gregory L., PhD. Jantz, Handbook of Basic Pharmacokinetics: Including Clinical Applications, American Pharmacists Association (APhA), 2009, ISBN 1-58212-126-5.
  • Ebadi, Manuchair S., Desk Reference of Clinical Pharmacology, Second Edition, Boca Raton, CRC, 2007, ISBN 1-4200-4743-4.
  • David J Quan; Helms, Richard, Textbook of therapeutics: drug and disease management, Hagerstwon, MD, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, ISBN 0-7817-5734-7.

Testi in italiano

Testi in inglese

Tossicologia

Veterinaria

Linee Guida (riviste)

Metanalisi (riviste)

  • ET. Rubin, A. Lee; S. Ito, When breastfeeding mothers need CNS-acting drugs., in Can J Clin Pharmacol, vol. 11, n. 2, 2004, pp. e257-66, PMID 15591613.

Tremore essenziale (riviste)

Tossicologia (riviste)

Voci correlate

[modifica | modifica wikitesto]

Altri progetti

[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni

[modifica | modifica wikitesto]
  Portale Chimica
Wikimedaglia
Wikimedaglia
Questa è una voce di qualità.
È stata riconosciuta come tale il giorno 5 giugno 2012 — vai alla segnalazione.
Naturalmente sono ben accetti altri suggerimenti e modifiche che migliorino ulteriormente il lavoro svolto.

Segnalazioni  ·  Criteri di ammissione  ·  Voci di qualità in altre lingue

Estratto da "https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Primidone&oldid=139522899"