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Glibenclamide

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Glibenclamide
Nome IUPAC
5-cloro-N-(4-[N-(cicloesilcarbamil)sulfamil]feniletil)-2-metossibenzamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC23H28ClN3O5S
Massa molecolare (u)494,004 g/mol
Numero CAS10238-21-8
Numero EINECS233-570-6
Codice ATCA10BB01
PubChem3488
DrugBankDBDB01016
SMILES
COC1=C(C=C(C=C1)Cl)C(=O)NCCC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)NC(=O)NC3CCCCC3
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaSulfaniluree
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
MetabolismoIdrossilazione epatica (CYP2C9-mediata)
Emivita10 ore
EscrezioneRenale e biliare
Indicazioni di sicurezza
Frasi H---
Consigli P--- [1]
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La glibenclamide (conosciuta anche con il nome di glyburide) è una sulfanilurea di seconda generazione ad azione ipoglicemizzante. L'azione ipoglicemizzante è dovuta al fatto che la glibenclamide favorisce il rilascio di insulina dalle cellule beta del pancreas.

Caratteristiche strutturali e fisiche

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Il composto appare come una polvere cristallina bianca o quasi bianca. Risulta praticamente insolubile in acqua, scarsamente solubile in alcool etilico e in alcool metilico e solo moderatamente solubile in diclorometano. La sua conservazione deve avvenire al riparo dalla luce.

Farmacodinamica

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Il meccanismo d'azione di glbencamide non è completamente noto. La molecola agisce stimolando e favorendo la secrezione di insulina da parte delle cellule β del pancreas. Analogamente ad altri composti della classe delle sulfaniluree, come ad esempio gliquidone, questo effetto è il risultato di un incremento della fisiologica risposta delle cellule pancreatiche beta alle concentrazione ematiche di glucosio. Glibenclamide favorisce la chiusura dei canali del K+ ATP-dipendenti nelle cellule beta pancreatiche, con conseguente depolarizzazione della membrana ed attivazione dei canali L-type del calcio. L'aumentato afflusso di questo ione all'interno delle cellule pancreatiche comporta il legame e l'attivazione della calmodulina. La tappa finale è rappresentata dal rilascio di insulina, legato alla esocitosi di vescicole contenenti tale ormone.
Similmente ad altre molecole della stessa classe (sulfaniluree) la molecola è dotata di meccanismi d'azione ipoglicemizzanti di tipo extrapancreatico (aumentata sensibilità periferica all'insulina, riduzione della produzione basale di glucosio da parte del fegato, riduzione della degradazione epatica dell'insulina endogena) che si rendono più evidenti in una seconda fase del trattamento.[2][3][4]

Farmacocinetica

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A seguito di somministrazione per via orale la glibenclamide è assorbita quasi completamente (85%) dal tratto gastrointestinale. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta in genere entro 2-4 ore dall'assunzione della molecola. Nell'organismo la glibenclamide viene metabolizzata in gran parte nella ghiandola epatica ad opera del citocromo P450, in particolare grazie alle isoforme CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Sono noti alcuni metaboliti, in particolare la 4-trans-idrossi-glibenclamide e la 3-cis-idrossi-glibenclamide, farmacologicamente attivi e che quindi contribuiscono all'azione ipoglicemizzante. La molecola ed i metaboliti sono eliminati entro 24 ore sia attraverso l'emuntorio renale che attraverso la bile.

Usi clinici

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Indicata nel trattamento del diabete di tipo 2 (insulino-indipendente), in pazienti non in sovrappeso o nei quali la metformina sia controindicata o non tollerata, in associazione ad opportune misure dietetiche e a regolare esercizio fisico (dieta ed esercizio fisico rappresentano la prima misura terapeutica nella gestione del paziente diabetico). La glibenclamide può essere somministrata in monoterapia o in associazione. In associazione ad insulina ne potenzia l'azione ipoglicemizzante permettendo di ridurne le dosi.

Effetti collaterali e indesiderati

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L'evento avverso più pericoloso che si può manifestare in corso di trattamento con glibenclamide è una grave ipoglicemia, specialmente se il paziente non aderisce adeguatamente alle prescrizioni dietetiche e non si alimenta con regolarità nell'orario dei pasti o, addirittura, evita di assumere determinati pasti. L'ipoglicemia si verifica con maggiore probabilità in soggetti debilitati o di età avanzata, in caso di attività fisica inconsueta, e in concomitanza all'assunzione di bevande alcooliche. Il rischio di ipoglicemia è maggiore con le sulfaniluree a lunga durata d'azione (glibenclamide e clorpropamide), rispetto a quelle con azione più breve (gliclazide e tolbutamide).

In molti soggetti sono stati riscontrati disturbi gastrointestinali ed in particolare dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea o stipsi. Più raramente sono stati segnalati casi di epatotossicità con incremento delle transaminasi (AST, ALT e fosfatasi alcalina), epatite acuta ed ittero colestatico.[5][6][7][8][9] Il corteo sintomatologico proprio dei disturbi gastroenterici può essere evitato od almeno ridotto nella sua intensità semplicemente con l'accortezza di assumere il farmaco con del cibo, ad esempio una leggera colazione.

In letteratura medica sono segnalati disturbi ematici rari ma potenzialmente pericolosi per la vita, e tra questi in particolare trombocitopenia talvolta associata a porpora,[10][11][12] anemia aplastica, anemia emolitica (in particolare in soggetti affetti da deficienza della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi),[13][14][15] leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosi.

Dosi terapeutiche

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Il dosaggio di glibenclamide deve essere individualizzato e va regolato sulla base dei dati del controllo metabolico effettuato nel corso del trattamento. In genere si inizia con mezza compressa (pari a 2,5 mg di principio attivo) al giorno per poi aumentare gradualmente la dose giornaliera di ulteriori 2,5 mg, ma solo dopo aver effettuato gli appositi accertamenti metabolici (controlli seriati della glicemia pre e post prandiale).
Il farmaco deve essere assunto da mezzora a 1 ora prima del pasto o durante lo stesso. Quando i pasti vengono assunti ad orari irregolari o non vengono consumati, aumenta il rischio che il paziente possa sperimentare un episodio di ipoglicemia. Per tale motivo la dieta rappresenta il caposaldo e il primo intervento terapeutico nella gestione del paziente diabetico. Il ricorso alla terapia con glibenclamide deve sempre essere associato ad un adeguato regime alimentare. Anche l'attività fisica deve essere eseguita con regolarità, sia per il benefico effetto sul profilo glicemico, sia per evitare pericolosi episodi ipoglicemici.

Sovradosaggio

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Nei casi di sovradosaggio accidentale o volontario si registrano i sintomi correlati a ipoglicemia. Questi comprendono: cefalea, fame imperiosa, nausea, vomito, stanchezza, sonnolenza, disturbi del sonno, irrequietezza, aggressività, difficoltà di concentrazione, alterazione dello stato di vigilanza e del tempo di reazione, depressione, confusione mentale, disturbi della parola o della vista, afasia, tremore, paralisi, disturbi sensori, vertigini, debolezza, perdita di autocontrollo, delirio, convulsioni cerebrali. Nei casi più gravi il soggetto può perdere la coscienza e scivolare in uno stato di coma, con respirazione superficiale e bradicardia. Possono inoltre presentarsi segni della contro-regolazione adrenergica quali sudorazione, pelle fredda ed umida, ansietà, tachicardia, ipertensione, palpitazioni, angina pectoris ed aritmie cardiache. Nel caso di paziente cosciente è sufficiente la somministrazione di carboidrati (una zolletta di zucchero per os) mentre in caso di soggetto in stato di coma è necessario ricorrere alla infusione di soluzioni glucosate per via endovenosa. Inoltre dette infusioni debbono essere continuate per almeno 36 ore dopo il ritorno a normali valori di glicemia, per il rischio concreto di ricaduta.

Gravidanza e allattamento

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La somministrazione di sulfaniluree durante il parto può causare una grave ipoglicemia persistente nel neonato. Il farmaco di scelta, per il trattamento del diabete in gravidanza, rimane pertanto l'insulina per la sua capacità di mantenere sotto controllo la glicemia e per l'assenza di effetti potenzialmente tossici sul feto: l'insulina infatti non oltrepassa la barriera placentare. Nelle pazienti nelle quali la somministrazione di insulina presenta delle criticità, la glibenclamide può rappresentare una valida alternativa. In ogni caso viene raccomandato di interrompere la terapia con glibenclamide almeno 2 settimane prima del parto. Poiché le fluttuazioni della glicemia nelle pazienti diabetiche possono indurre anomalie congenite e mortalità perinatale, è importante che il trattamento antidiabetico non sia interrotto per alcun motivo.

Sulla base dei dati di letteratura medica, il trattamento antidiabetico con glibenclamide può essere considerato compatibile con l'allattamento al seno.[16] Glibenclamide, come altre sulfaniluree di seconda generazione, si lega infatti alle proteine plasmatiche con un legame di natura non ionica, pertanto, è verosimile che il passaggio dell'ipoglicemizzante nel latte materno possa avvenire in percentuale pressoché trascurabile.[17][18] Dopo la somministrazione di glibenclamide a dosi pari a 5 e 10 mg, la misurazione della concentrazione della solfanilurea nel latte materno 8 ore dopo non ha rilevato tracce di farmaco. Dati sovrapponibili sono stati osservati dopo 5-16 giorni, in caso di somministrazione di 5 mg/die.[19]

Interazioni

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  • Ciclosporina: la contemporanea somministrazione di glibenclamide e ciclosporina in pazienti con trapianto renale può comportare un rilevante aumento dei livelli plasmatici (circa il 57 %) dell'immunosoppressore.[20][21]
  • Fluconazolo: la terapia di associazione con glibenclamide comporta un aumento dei livelli plasmatici dell'ipoglicemizzante.[22]
  • Farmaci beta-bloccanti (propranololo, acebutolo, atenololo ed altri): la co-somministrazione con glibenclamide ne aumenta gli effetti ipoglicemizzanti.[23]
  • Acido acetilsalicilico e salicilati: la terapia di associazione con glibenclamide può comportare un potenziamento degli effetti ipoglicemizzanti della sulfanilurea.[24]
  • Rifampicina: la co-somministrazione con glibenclamide riduce gli effetti ipoglicemizzanti della sulfanilurea.[25]
  • Claritromicina: la contemporanea associazione con glibenclamide ne potenzia l'attività ipoglicemizzante incremenmtando pertanto il rischio di severa ipoglicemia.[26]

Avvertenze

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Insufficienza renale cronica (IRC): la somministrazione di glibenclamide dovrebbe essere evitata in pazienti con insufficienza renale cronica di stadio 3-5. La glibenclamide ha un metabolita attivo che è escreto attraverso il rene e il cui accumulo può causare un'ipoglicemia prolungata in pazienti con IRC[27].

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 14.09.2012
  2. ^ JE. Jackson, R. Bressler, Clinical pharmacology of sulphonylurea hypoglycaemic agents: part 1., in Drugs, vol. 22, n. 3, Set 1981, pp. 211-45, PMID 7021124.
  3. ^ TG. Skillman, JM. Feldman, The pharmacology of sulfonylureas., in Am J Med, vol. 70, n. 2, febbraio 1981, pp. 361-72, PMID 6781341.
  4. ^ MS. Greenfield, L. Doberne; M. Rosenthal; B. Schulz; A. Widstrom; GM. Reaven, Effect of sulfonylurea treatment on in vivo insulin secretion and action in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus., in Diabetes, vol. 31, 4 Pt 1, aprile 1982, pp. 307-12, PMID 6759246.
  5. ^ P. Meadow, CJ. Tullio, Glyburide-induced hepatitis., in Clin Pharm, vol. 8, n. 7, Lug 1989, p. 470, PMID 2502355.
  6. ^ RC. Goodman, PJ. Dean; A. Radparvar; AE. Kitabchi, Glyburide-induced hepatitis., in Ann Intern Med, vol. 106, n. 6, Giu 1987, pp. 837-9, PMID 3107448.
  7. ^ JP. van Basten, B. van Hoek; R. Zeijen; R. Stockbrügger, Glyburide-induced cholestatic hepatitis and liver failure. Case-report and review of the literature., in Neth J Med, vol. 40, n. 5-6, Giu 1992, pp. 305-7, PMID 1436270.
  8. ^ D. Saw, E. Pitman; M. Maung; P. Savasatit; D. Wasserman; CK. Yeung, Granulomatous hepatitis associated with glyburide., in Dig Dis Sci, vol. 41, n. 2, febbraio 1996, pp. 322-5, PMID 8601376.
  9. ^ F. Pérez-Roldán, A. Aguirre; R. Bañares; M. Casado; C. González-Asanza; E. Alvarez; G. Clemente, [Cholestatic hepatitis caused by glybenclamide in a patient with hepatitis C virus]., in Rev Esp Enferm Dig, vol. 87, n. 2, febbraio 1995, pp. 174-6, PMID 7748712.
  10. ^ I. Flenker, P. Neuhausen; D. Ricken; G. Sabin, [Acute thrombocytopenic purpura following glibenclamide medication]., in Med Welt, vol. 28, n. 3, gennaio 1977, pp. 127-8, PMID 402539.
  11. ^ A. Israeli, Y. Matzner; R. Or; I. Raz, Glibenclamide causing thrombocytopenia and bleeding tendency: case reports and a review of the literature., in Klin Wochenschr, vol. 66, n. 5, marzo 1988, pp. 223-4, PMID 3129615.
  12. ^ R. Ganam, F. Zidan; P. Weiner, [Thrombocytopenia due to glibenclamide]., in Harefuah, vol. 122, n. 7, aprile 1992, pp. 430, 479, PMID 1592302.
  13. ^ OB. Nataas, I. Nesthus, Immune haemolytic anaemia induced by glibenclamide in selective IgA deficiency., in Br Med J (Clin Res Ed), vol. 295, n. 6594, Ago 1987, pp. 366-7, PMID 3115451.
  14. ^ G. Meloni, T. Meloni, Glyburide-induced acute haemolysis in a G6PD-deficient patient with NIDDM, in Br J Haematol, vol. 92, n. 1, gennaio 1996, pp. 159-60, PMID 8562390.
  15. ^ S. Vinzio, E. Andrès; AE. Perrin; JL. Schlienger; B. Goichot, Glibenclamide-induced acute haemolytic anaemia revealing a G6PD-deficiency., in Diabetes Res Clin Pract, vol. 64, n. 3, Giu 2004, pp. 181-3, DOI:10.1016/j.diabres.2003.11.006, PMID 15126005.
  16. ^ DS. Feig, GG. Briggs; G. Koren, Oral antidiabetic agents in pregnancy and lactation: a paradigm shift?, in Ann Pharmacother, vol. 41, n. 7, Lug 2007, pp. 1174-80, DOI:10.1345/aph.1K045, PMID 17535842.
  17. ^ JA. Everett, Use of oral antidiabetic agents during breastfeeding., in J Hum Lact, vol. 13, n. 4, Dic 1997, pp. 319-21, PMID 9429368.
  18. ^ MM. Glatstein, N. Djokanovic; F. Garcia-Bournissen; Y. Finkelstein; G. Koren, Use of hypoglycemic drugs during lactation., in Can Fam Physician, vol. 55, n. 4, aprile 2009, pp. 371-3, PMID 19366943.
  19. ^ DS. Feig, GG. Briggs; JM. Kraemer; PJ. Ambrose; DN. Moskovitz; M. Nageotte; DJ. Donat; G. Padilla; S. Wan; J. Klein; G. Koren, Transfer of glyburide and glipizide into breast milk., in Diabetes Care, vol. 28, n. 8, Ago 2005, pp. 1851-5, PMID 16043722.
  20. ^ V. Hopps, A. Galione; P. Vetri; F. Vaccaro; MC. Sorrentino; ME. Woodrow, Glybenclamide and cyclosporine A: an interaction on glucose metabolism., in Transplant Proc, vol. 20, 3 Suppl 3, Giu 1988, pp. 979-84, PMID 3133859.
  21. ^ SI. Islam, QN. Masuda; OO. Bolaji; FM. Shaheen; IA. Sheikh, Possible interaction between cyclosporine and glibenclamide in posttransplant diabetic patients., in Ther Drug Monit, vol. 18, n. 5, Ott 1996, pp. 624-6, PMID 8885130.
  22. ^ R. Gupta, A. Mittal; LK. Bhatnagar; NK. Bansal, Oral hypoglycemics and azoles: an important drug interaction., in J Assoc Physicians India, vol. 49, Giu 2001, p. 676, PMID 11584954.
  23. ^ R. Zaman, MJ. Kendall; PI. Biggs, The effect of acebutolol and propranolol on the hypoglycaemic action of glibenclamide., in Br J Clin Pharmacol, vol. 13, n. 4, aprile 1982, pp. 507-12, PMID 6802160.
  24. ^ RT. Kubacka, EJ. Antal; RP. Juhl; IR. Welshman, Effects of aspirin and ibuprofen on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glyburide in healthy subjects., in Ann Pharmacother, vol. 30, n. 1, gennaio 1996, pp. 20-6, PMID 8773160.
  25. ^ V. Surekha, JV. Peter; L. Jeyaseelan; AM. Cherian, Drug interaction: rifampicin and glibenclamide., in Natl Med J India, vol. 10, n. 1, pp. 11-2, PMID 9069698.
  26. ^ R. Bussing, A. Gende, Severe hypoglycemia from clarithromycin-sulfonylurea drug interaction., in Diabetes Care, vol. 25, n. 9, Set 2002, pp. 1659-61, PMID 12196446.
  27. ^ Snyder R.W., Berns J.S., Semin. Dial., 2004, 17, 365

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