Anxioxenina
| ANG | |||
|---|---|---|---|
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
| Identificadores | |||
| Nomenclatura | Outros nomes
| ||
| Símbolos | ANG (HGNC: 483) ANG, ALS9, HEL168, RAA1, RNASE4, RNASE5 | ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. 14 q11.2 | ||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
A anxioxenina (ANG), tamén coñecida como ribonuclease 5 (RNase5), é unha pequena proteína de 123 aminoácidos que nos humanos está codificada no xene ANG do cromosoma 14.[1] A anxoxenina é un potente estimulador da formación de novos vasos sanguíneos polo proceso da anxioxénese. Hidroliza o ARN celular, o que ten como resultado a modulación dos niveis de síntese proteica, e interacciona co ADN causando un incremento similar ao dun promotor na expresión do ARNr.[2][3] A anxioxenina está asociada co cancro e doenzas neurolóxicas a través da anxioxénese e pola activación da expresión xénica que suprime a apoptose.[2][4][5]
Función
[editar | editar a fonte]A anxioxenina é unha proteína clave implicada na anxioxénese no crecemento normal e no tumoral. A anxioxenina interacciona con células do endotelio e do músculo liso causando migración celular, invasión, proliferación e formación de estruturas tubulares.[1] Únese á actina do músculo liso e das células endoteliais para formar complexos que activan cadoiros proteolíticos que regulan á alza a produción de proteases e plasmina, que degradan as capas de laminina e fibronectina da membrana basal dos vasos.[2] A degradación da membrana basal e da matriz extracelular permite que as células endoteliais penetren e migren no tecido perivascular.[1] As vías de transdución de sinais activadas pola anxioxenina na membrana plasmática das células endoteliais produce quinases1/2 relacionadas con sinal extracelular (ERK1/2) e a proteína quinase B/Akt.[1] A activación destas proteínas orixina a invasión da membrana basal e a proliferación celular asociada con máis anxioxénese. O paso máis importante na anxioxénese é a translocación da anxioxenina ao núcleo celular. Unha vez que a anxioxenina chegou ao núcleo, fai que aumente a transcrición de ARNr ao unirse ao elemento de unión á anxioxenina (ABE) rico en CT (CTCTCTCTCTCTCTCTCCCTC) situado na rexión interxénica augas arriba do ADNr, que seguidamente activa outros factores anxioxénicos que inducen a anxioxénese.[1][3][6]
No entanto, a anxioxenina ten unha característica única entre todas as proteínas que interveñen na anxioxénese que consiste en que é tamén un encima cunha secuencia de aminoácidos que é idéntica nun 33 % á da ribonuclease pancreática bovina (RNase A).[1] A anxioxenina ten as mesmas propiedades catalíticas xerais que a RNase A, corta preferentemente no lado 3' de pirimidinas e utiliza un mecanismo de transfosforilación/hidrólise.[7] Aínda que a anixioxenina contén moitos residuos catalíticos iguais aos da RNase A, corta substratos de ARN estándar cunha eficiencia 105–106 veces menor que a RNase A.[7] A razón desta ineficiencia débese ao residuo 117 de glutamina, que bloquea o sitio catalítico.[8] A eliminación deste residuo por mutación incrementa a actividade de ribonuclease multiplicándoa por entre 11 e 30.[8] Malia esta aparente debilidade, a actividade encimática da anxioxenina parece ser esencial para a actividade biolóxica: a substitución de residuos do sitio catalítico importantes (histidina-13 e histidina-114) fai diminuír invariablemente a actividade de ribonuclease cara ao ARNt, que pasa a ser 10.000 veces menor, e case fai desaparecer completamente as actividades anxioxénicas.[9]
Doenzas
[editar | editar a fonte]Cancro
[editar | editar a fonte]A anxioxenina ten un importante papel na patoloxía do cancro debido á súa función na anxioxénese e na supervivencia celular. Como posúe unha actividade anxioxénica, é un posible candidao para usar en tratamentos contra o cancro. Os estudos das relacións da anxioxenina cos tumores proporcionaron probas dunha conexión entre ambos. A translocación da anxioxenina ao núcleo causa a regulación á alza da transcrición do ARNr, mentres que nas cepas de knockdown de cultivos celulares para a anxioxenina observouse regulación á baixa.[1][10] A presenza de inhibidores da anxioxenina que bloquean a translocación ten como resultado a diminución do crecemento do tumor e da anxioxénese global.[1][11] As células HeLa translocan a anxioxenina ao núcleo independentemente da densidade celular. Nas células endoteliais da vea umbilical humanas (HUVECs), a translocación da anxioxenina ao núcleo cesa despois de que as células acadan unha densidade específica, mentres que nas células HeLa a translocación continúa pasado ese punto.[12] A inhibición da anxioxenina afecta a capacidade das células HeLa de proliferaren, o cal supón unha diana efectiva para posibles terapias.
Doenzas neurodexenerativas
[editar | editar a fonte]Debido á capacidade da anxioxenina de protexer as motoneuronas, son probables as ligazóns causais entre as mutacións na ANG e a esclerose lateral aminotrófica (ELA). Os factores anxioxénicos asociados coa anxioxenina poden protexer o sistema nervioso central e as motoneuronas directamente.[1] Os experimentos con anxioxenina de tipo salvaxe atoparon que fai decrecer a dexeneración das motoneuronas en ratos que desenvolveran ELA, o que proporciona evidencias para un maior desenvolvemento da terapia coa proteína anxioxenina no tratamento da ELA.[11] A expresión da anxioxenina na enfermidade de Parkinson diminuía drasticamente en presenza de agregados de alfa-sinucleína. A anxioxenina exóxena aplicada a células produtoras de dopamina orixina a fosforilación de PKB/AKT, e a activación deste complexo inhibe o corte da caspase 3 e a apoptose cando as células se expoñen a unha substancia indutora de síntomas do párkinson.[5]
Xene
[editar | editar a fonte]O empalme alternativo dos transcritos do xene ANG orixina variantes de transcrición que codifican a mesma proteína. Este xene e o xene veciño da RNase4 comparten os promotores e os exóns 5', pero cada xene empálmase despois cun exón 3' distinto, que contén a rexión codificante completa de cada unha das proteínas. A proteína contén un péptido sinal que é cortado da proteína precursora para producir a proteína madura, a cal contén un sinal de localización nuclear, un motivo de unión á célula e un dominio catalítico.[13]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 Gao X, Xu Z (2008). "Mechanisms of action of angiogenin". Acta Biochimica et Biophysica Sinica 40 (7): 619–624. PMID 18604453. doi:10.1111/j.1745-7270.2008.00442.x.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Tello-Montoliu A.; Patel J.V.; Lip G.Y.H. (2006). "Angiogenin: a review of the pathophysiology and potential clinical applications". Journal of Thrombosis and Haemostasis 4 (9): 1864–74. PMID 16961595. doi:10.1111/j.1538-7836.2006.01995.x.
- ↑ 3,0 3,1 Xu Z, Tsuji T, Riordan J, Hu G (2003). "Identification and characterization of an angiogenin-binding DNA sequence that stimulate luciferase reporter gene expression". Biochemistry 42 (1): 121–128. PMID 12515546. doi:10.1021/bi020465x.
- ↑ Li S, Yu W, Hu GF (2012). "Angiogenin inhibits nuclear translocation of apoptosis inducing factor in a Bcl-2-dependent manner". Journal of Cellular Physiology 227 (4): 1639–1644. PMC 3206144. PMID 21678416. doi:10.1002/jcp.22881.
- ↑ 5,0 5,1 Steidinger TU, Standaert DG, Yacoubian TA (2011). "A neuroprotective role for angiogenin in models of Parkinson's disease". Journal of Neurochemistry 116 (3): 334–341. PMC 3048053. PMID 21091473. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07112.x.
- ↑ Fu H, Feng J, Liu Q, Sun F, Tie Y, Zhu J, Xing R, Sun Z, Zheng X (2008). "Stress induces tRNA cleavage by angiogenin in mammalian cells". FEBS Letters 583 (2): 437–42. PMID 19114040. doi:10.1016/j.febslet.2008.12.043.
- ↑ 7,0 7,1 Leland PA, Staniszewski KE, Park C, Keleman BR, Raines RT (2002). "The ribonucleolytic activity of angiogenin". Biochemistry 41 (4): 1343–1350. PMID 11802736. doi:10.1021/bi0117899.
- ↑ 8,0 8,1 Russo N, Shapiro R, Acharya KR, Riordan JF, Vallee BL (1994). "Role of glutamine-117 in the ribonucleolytic activity of human angiogenin". Proceedings of the National Academy of Sciences 91 (9): 2920–2924. Bibcode:1994PNAS...91.2920R. PMC 43486. PMID 8159680. doi:10.1073/pnas.91.8.2920.
- ↑ Shapiro R, Valle BL (1989). "Site-directed mutagenesis of histidine-13 and histidine-114 of human angiogenin. Alanine derivatives inhibit angiogenin-induced angiogenesis". Biochemistry 28 (18): 7401–7408. PMID 2479414. doi:10.1021/bi00444a038.
- ↑ Shu, J., Huang, M., Tian, Q., Shui, Q., Zhou, Y., & Chen, J. (2015). Downregulation of angiogenin inhibits the growth and induces apoptosis in human bladder cancer cells through regulating AKT/mTOR signaling pathway. Journal of molecular histology, 46(2), 157–171. https://doi.org/10.1007/s10735-014-9608-x
- ↑ 11,0 11,1 Li S, Hu G (2012). "Emerging role of angiogenin in stress response and cell survival under adverse conditions". Journal of Cellular Physiology 227 (7): 2822–6. PMC 3271170. PMID 22021078. doi:10.1002/jcp.23051.
- ↑ Tsuji T, Sun Y, Kishimoto K, Olson K, Luo S, Hirukawa S, Hu G (2005). "Angiogenin is translocated to the nucleus of HeLa cells and is involved in ribosomal RNA transcription and cell proliferation". Cancer Research 65 (4): 1352–1360. PMID 15735021. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-2058.
- ↑ "Entrez Gene: ANG angiogenin, ribonuclease, RNase A family, 5".
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Saxena SK; Rybak SM; Davey RT; et al. (1992). "Angiogenin is a cytotoxic, tRNA-specific ribonuclease in the RNase A superfamily". J. Biol. Chem. 267 (30): 21982–6. PMID 1400510. doi:10.1016/S0021-9258(19)36710-9.
- Weremowicz S, Fox EA, Morton CC, Vallee BL (1991). "The placental ribonuclease inhibitor (RNH) gene is located on chromosome subband 11p15.5". Genomics 8 (4): 717–21. PMID 2276743. doi:10.1016/0888-7543(90)90260-2.
- Shapiro R, Riordan JF, Vallee BL (1986). "Characteristic ribonucleolytic activity of human angiogenin". Biochemistry 25 (12): 3527–32. PMID 2424496. doi:10.1021/bi00360a008.
- Weiner HL, Weiner LH, Swain JL (1987). "Tissue distribution and developmental expression of the messenger RNA encoding angiogenin". Science 237 (4812): 280–2. Bibcode:1987Sci...237..280W. PMID 2440105. doi:10.1126/science.2440105.
- Bicknell R, Vallee BL (1988). "Angiogenin activates endothelial cell phospholipase C". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (16): 5961–5. Bibcode:1988PNAS...85.5961B. PMC 281885. PMID 2457905. doi:10.1073/pnas.85.16.5961.
- Bicknell R, Vallee BL (1989). "Angiogenin stimulates endothelial cell prostacyclin secretion by activation of phospholipase A2". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (5): 1573–7. Bibcode:1989PNAS...86.1573B. PMC 286740. PMID 2646638. doi:10.1073/pnas.86.5.1573.
- Lee FS, Vallee BL (1989). "Characterization of ribonucleolytic activity of angiogenin towards tRNA". Biochem. Biophys. Res. Commun. 161 (1): 121–6. PMID 2730651. doi:10.1016/0006-291X(89)91569-6.
- Lee FS, Vallee BL (1989). "Binding of placental ribonuclease inhibitor to the active site of angiogenin". Biochemistry 28 (8): 3556–61. PMID 2742853. doi:10.1021/bi00434a061.
- Strydom DJ; Fett JW; Lobb RR; et al. (1986). "Amino acid sequence of human tumor derived angiogenin". Biochemistry 24 (20): 5486–94. PMID 2866794. doi:10.1021/bi00341a031.
- Kurachi K; Davie EW; Strydom DJ; et al. (1986). "Sequence of the cDNA and gene for angiogenin, a human angiogenesis factor". Biochemistry 24 (20): 5494–9. PMID 2866795. doi:10.1021/bi00341a032.
- Shapiro R, Vallee BL (1987). "Human placental ribonuclease inhibitor abolishes both angiogenic and ribonucleolytic activities of angiogenin". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (8): 2238–41. Bibcode:1987PNAS...84.2238S. PMC 304624. PMID 3470787. doi:10.1073/pnas.84.8.2238.
- Rybak SM, Fett JW, Yao QZ, Vallee BL (1987). "Angiogenin mRNA in human tumor and normal cells". Biochem. Biophys. Res. Commun. 146 (3): 1240–8. PMID 3619929. doi:10.1016/0006-291X(87)90781-9.
- Shapiro R, Strydom DJ, Olson KA, Vallee BL (1987). "Isolation of angiogenin from normal human plasma". Biochemistry 26 (16): 5141–6. PMID 3663649. doi:10.1021/bi00390a037.
- Hu GF; Strydom DJ; Fett JW; et al. (1993). "Actin is a binding protein for angiogenin". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (4): 1217–21. Bibcode:1993PNAS...90.1217H. PMC 45843. PMID 7679494. doi:10.1073/pnas.90.4.1217.
- Moroianu J, Riordan JF (1994). "Identification of the nucleolar targeting signal of human angiogenin". Biochem. Biophys. Res. Commun. 203 (3): 1765–72. PMID 7945327. doi:10.1006/bbrc.1994.2391.
- Moroianu J, Riordan JF (1994). "Nuclear translocation of angiogenin in proliferating endothelial cells is essential to its angiogenic activity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (5): 1677–81. Bibcode:1994PNAS...91.1677M. PMC 43226. PMID 8127865. doi:10.1073/pnas.91.5.1677.
- Acharya KR; Shapiro R; Allen SC; et al. (1994). "Crystal structure of human angiogenin reveals the structural basis for its functional divergence from ribonuclease". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (8): 2915–9. Bibcode:1994PNAS...91.2915A. PMC 43485. PMID 8159679. doi:10.1073/pnas.91.8.2915.
- Hu GF, Riordan JF, Vallee BL (1997). "A putative angiogenin receptor in angiogenin-responsive human endothelial cells". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (6): 2204–9. Bibcode:1997PNAS...94.2204H. PMC 20065. PMID 9122172. doi:10.1073/pnas.94.6.2204.
Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- Localización no xenoma humano de ANG e páxina con detalles sobre o xene ANG no UCSC Genome Browser.
- Localización no xenoma humano de RNASE4 e páxina con detalles sobre o xene RNASE4 no UCSC Genome Browser.
- Localización no xenoma humano de AMOT e páxina con detalles sobre o xene AMOT no UCSC Genome Browser.
- Relación de toda a información estrutural dispoñible en PDB para UniProt: P03950 (Human Angiogenin) en PDBe-KB.
- Relación de toda a información estrutural dispoñible en PDB para UniProt: P21570 (Mouse Angiogenin) en PDBe-KB.
