p53

Tumor suppressor p53 trimer + DNA fragment, Human.

p53 ya da diğer adıyla tümör protein 53 (TP53), Genom Gardiyanı, tümör önleyici p53, hücre döngüsünü düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. Birçok organizmada kanseri baskılamak için çok önemli bir proteindir. Çok hücreli omurgalılarda kanser oluşumunu önlediği ve tümör baskılayıcı fonskiyon gösterdiği için kritiktir. TP53, genomda mutasyon olmasını önleyerek genom stabilitesini korur. Mutasyonu önleyerek genomun bozulmasını veya değişmesini önlediği için de "genom gardiyanı" olarak da anılır. p53, hücre içerisinde dörtlü (tetramer) bağ yapmış halde işlevseldir.

TP53 geni boyutları 3.5 kDa'dan 43.7 kDa'a kadar değişen en az 15 protein izoformu kodlar. Tüm bu p53 proteinlerine p53 izoformları denir. TP53 geni insan kanserlerinde en sık mutasyona uğrayan gendir ki bu kanser gelişmesini önlemede p53 geninin kritik öneme sahip olduğuna işarettir.

Kanser önleyici birçok işlevi vardır;

• DNA zarar gördüğünde DNA tamir proteinlerini harekete geçirir.
• DNA tamir edilemeyecek kadar zarar gördüğünde "apoptoz"u (programlanmış hücre ölümü) başlatır.

İnsan TP53 Geni

Bu gen insanların 17. kromozomunda(17p13.1) bulunur. İnsanlarda kodon pozisyonu 72'de prolinin yerine arginin bulunması yaygın bir polimorfizmdir. Pek çok çalışma bu değişimin kanser duyarlılığıyla bir bağlantısı olduğunu incelese de ortaya çıkan sonuçlar tartışmalı niteliktedir ve net bir karara varılamamıştır. 2009'da yapılan bir meta-analizde rahim ağzı için böyle bir bağlantı gösterilemedi. 2011'de yapılan bir çalışmada ise TP53 prolin mutasyonunun erkek pankreas kanseri riskine derin bir etki yapmış olduğu bulundu. Arap kadınları üzerinde yapılan bir araştırmada ise prolin homozigotluğunun meme kanseri riskini düşürdüğü belirtildi. Başka bir çalışmada ise topluca TP53 kodon 72 polimorfizmi, MDM2 SNP309 ve A2164G orofaringeal olmayan kansere duyarlılıkla ilişkili olabileceğini ve MDM2 SNP309 ve TP53 kodon 72'nin orofaringeal olmayan kanserlerin riskini arttırdığı öne sürülmüştür. Yine 2011 yılında yapılan bir araştırmada kodon 72 polimorfizminin akciğer kanseri riskinin artması ile ilişkili olduğu çıkartılmıştır.

2011'de yapılan meta-analizlerde TP53 kodon 72 polimorfizmi ile hem kolorektal kanser riski hem de endometrium kanser riski arasında kayda değer bir ilişki bulunamadı.

Fonksiyonları

DNA hasarı ve onarım

p53 birkaç farklı mekanizma ile hücre döngüsü, apopitozis ve genom sağlamlığı üzerinden ilerlemeyi veya düzenlemeyi kontrol eder:

• DNA devamlı hasar aldığında DNA onarım proteinlerini aktifleştirir. Yaşlanmada önemli bir faktör olabilir.
• DNA hasarı olduğu anlaşıldığında hücre döngüsünü, G1/S kontrol noktasında duraklatabilir. Bu noktada yeterli süre beklenirse DNA onarım proteinleri hasarı düzeltebilecektir ve hasar ortadan kalktığında hücre döngüsünün durdurulması sonlanır ve devam eder.
• Eğer DNA hasarı onarılamayacak bir durumdaysa apopitozisi başlatabilir.
• Hücre yaşlanmasının kısa telomerlere tepkisinde gereklidir.

WAF1/CIP1 p21 ve daha yüzlerce engelleyici/aşağı-düzenleyici/aktivite-azaltıcı protein üretir. p21, G1-S/CDK (CDK4/CDK6, CDK2, CDK1) kompleksine (hücre döngüsünde G1 aşamasından S'e geçişte önemli moleküller) bağlanır ve aktivitesini engeller. p21, CDK2 ile birleştiğinde hücre, bir sonraki hücre döngüsü aşamasına geçiş yapamaz. Mutasyon geçirmiş bir p53 DNA'ya etkili bir şekilde bağlanamaz ve bunun sonucu olarak, p21 proteini bundan sonra 'dur' sinyali olarak kullanılamayacaktır. p53'ün olmayışı ve dolayısıyla p21'e de istenilen işleri yaptıramamanın sonucu olarak kanser gelişimi görülebilir.

p53 ekspresyonu, DNA hasarına sebep olan UV ışınları neticesinde uyarılabilir. Bu durumda bronzlaşmayı başlatan olaylar gelişir.

Başka hayvanlarda da görülür;

• Fare - 11. kromozom
• Sıçan - 10. kromozom
• Köpek - 5. kromozom
• Domuz 12. kromozom