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N-acetilglutamato sintase

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N-Acetilglutamato sintase
N-acetilglutamato sintase
Tetrâmero de N-acetilglutamato sintase/quinase, Maricaulis maris
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Número EC 2.3.1.1
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N-Acetilglutamato sintase (NAGS) é uma enzima que catalisa a produção de N-acetilglutamato (NAG) do glutamato e acetil-CoA.

Simplificando a NAGS catalisa a seguinte reação:

acetil-CoA + L-glutamato → CoA + N-acetil-L-glutamato

NAGS, um membro da família de enzimas N-acetiltransferase, está presente tanto em procariontes e eucariotas, embora seu papel e estrutura diferem amplamente dependendo da espécie. NAG pode ser usado na produção de ornitina e arginina, dois aminoácidos importantes ou como um cofator alostérico para fosfato de carbamoílo sintase (CPS1). Em mamíferos, NAGS é expresso primariamente no fígado e intestino delgado e é localizado na matriz mitocondrial.[1]

Esquema geral de reação para síntese de N-acetilglutamato (NAG) via N-acetilglutamato sintase (NAGS)

Função biológica

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A maioria dos procariontes (bactéria) e eucariotos inferiores (fungos, algas verdes, plantas e assim por diante) produz NAG através da ornitina acetiltransferase (OAT), a qual é parte de uma rota ‘cíclica’ de produção de ornitina. NAGS é, portanto, usado em um papel de suporte, reabastecendo reservas de NAG conforme necessário. Em algumas plantas e bactérias, entretanto, NAGS catalisa a primeira etapa em uma rota ‘linear’ de produção de arginina.[2]

As sequências de proteínas de NAGS entre procariontes, eucariotos inferiores e eucariotos superiores mostraram uma notável falta de semelhança. A identidade de sequência entre NAGS procariótica e eucariótica é amplamente <30%,[3] enquanto a identidade de sequência entre eucariotos inferiores e superiores é ~20%.[4]

A atividade enzimática de NAGS é modulada por L-arginina|L-arginina, a qual atua como um inibidor em NAGS de plantas e bacteriano, mas um efetor em vertebrados.[5][6] Embora o papel da arginina como inibidor de NAG na síntese de ornitina e arginina seja bem compreendido, há alguma controvérsia quanto ao papel do NAG no ciclo da ureia.[7][8] O papel atualmente aceito do NAG em vertebrados é como um cofator alostérico essencial para CPS1 e, portanto, atua como o controlador primário de fluxo através do ciclo da ureia. Neste papel, regulação de feedback da arginina agiria para sinalizar ao NAGS que amônia é abundante dentro da célula e precisa ser removido, acelerando a função NAGS. Tal como está, a jornada evolutiva do NAGS da enzima sintética essencial ao controlador primário do ciclo da ureia ainda não foi totalmente compreendida.[9]

Mecanismo

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Um mecanismo de reação simplificado para N-acetilglutamato sintase (NAGS)

Dois mecanismos para a função N-acetiltransferase tem sido propostos: um mecanismo ping-pong em duas etapas, envolvendo a transferência do respectivo grupo acetila para um resíduo cisteína ativado[10] e um mecanismo de uma etapa através do ataque direto do nitrogênio amina do grupo carbonila.[11] Estudos conduzidos usando NAGS derivados de Neisseria gonorrhoeae sugerem que o NAGS procede através do mecanismo de uma etapa descrito anteriormente.[12] Nesta proposta, o grupo carbonila de acetil-CoA é atacado diretamente pelo nitrogênio α-amino do glutamato. Este mecanismo é suportado pela ativação da carbonila através de polarização de ligações de hidrogênio, assim como a ausência de uma cisteína adequada dentro do sítio ativo para atuar como um aceptor intermediário do grupo acetil.[13][14]

Significância clínica

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A inatividade do NAGS resulta em deficiência de N-acetilglutamato sintase, uma forma de hiperamonemia.[15] Em muitos vertebrados, N-acetilglutamato é um cofator alostérico essencial de CPS1, a enzima que catalisa a primeira etapa do ciclo da ureia.[16] Sem estimulação NAG, CPS1 não pode converter amônia em carbamilfosfato, resultando em acúmulo tóxico de amônia.[17] Carbamoil glutamato tem se mostrado promissor como um possível tratamento para deficiência de NAGS.[15] Suspeita-se que isso seja resultado das semelhanças estruturais entre o NAG e o carbamoil glutamato, o que permite que o carbamoil glutamato atue como um agonista efetivo para CPS1.[14]

Referências

  1. ↑ Meijer, AJ; Lof, C; Ramos, IC; Verhoeven, AJ (Abril 1985). «Control of ureogenesis». European Journal of Biochemistry. 148 (1): 189–96. PMID 3979393. doi:10.1111/j.1432-1033.1985.tb08824.x 
  2. ↑ Cunin, R; Glansdorff, N; Piérard, A; Stalon, V (Setembro 1986). «Biosynthesis and metabolism of arginine in bacteria». Microbiological Reviews. 50 (3): 314–52. PMC 373073Acessível livremente. PMID 3534538. doi:10.1128/MMBR.50.3.314-352.1986 
  3. ↑ Yu, YG; Turner, GE; Weiss, RL (Novembro 1996). «Acetylglutamate synthase from Neurospora crassa: structure and regulation of expression». Molecular Microbiology. 22 (3): 545–54. PMID 8939437. doi:10.1046/j.1365-2958.1996.1321494.x 
  4. ↑ Caldovic, L; Ah Mew, N; Shi, D; Morizono, H; Yudkoff, M; Tuchman, M (2010). «N-Acetylglutamate synthase: structure, function and defects». Molecular Genetics and Metabolism. 100 (Suppl 1): S13–9. PMC 2876818Acessível livremente. PMID 20303810. doi:10.1016/j.ymgme.2010.02.018 
  5. ↑ Cybis, J; Davis, RH (Julho 1975). «Organization and control in the arginine biosynthetic pathway of Neurospora». Journal of Bacteriology. 123 (1): 196–202. PMC 235707Acessível livremente. PMID 166979. doi:10.1128/JB.123.1.196-202.1975 
  6. ↑ Sonoda, T; Tatibana, M (Agosto 1983). «Purification of N-acetyl-L-glutamate synthetase from rat liver mitochondria and substrate and activator specificity of the enzyme». The Journal of Biological Chemistry. 258 (16): 9839–44. PMID 6885773. doi:10.1016/S0021-9258(17)44574-1Acessível livremente 
  7. ↑ Meijer, AJ; Verhoeven, AJ (Outubro 1984). «N-Acetylglutamate and urea synthesis». The Biochemical Journal. 223 (2): 559–60. PMC 1144333Acessível livremente. PMID 6497864. doi:10.1042/bj2230559 
  8. ↑ Lund, P; Wiggins, D (Março 1984). «Is N-acetylglutamate a short-term regulator of urea synthesis?». The Biochemical Journal. 218 (3): 991–4. PMC 1153434Acessível livremente. PMID 6721845. doi:10.1042/bj2180991 
  9. ↑ Caldovic, L; Tuchman, M (Junho 2003). «N-Acetylglutamate and its changing role through evolution». The Biochemical Journal. 372 (Pt 2): 279–90. PMC 1223426Acessível livremente. PMID 12633501. doi:10.1042/BJ20030002 
  10. ↑ Wong, LJ; Wong, SS (Setembro 1983). «Kinetic mechanism of the reaction catalyzed by nuclear histone acetyltransferase from calf thymus». Biochemistry. 22 (20): 4637–41. PMID 6626521. doi:10.1021/bi00289a004 
  11. ↑ Dyda, F; Klein, DC; Hickman, AB (2000). «GCN5-related N-acetyltransferases: a structural overview». Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure. 29: 81–103. PMC 4782277Acessível livremente. PMID 10940244. doi:10.1146/annurev.biophys.29.1.81 
  12. ↑ Shi, D; Sagar, V; Jin, Z; Yu, X; Caldovic, L; Morizono, H; Allewell, NM; Tuchman, M (Março 2008). «The crystal structure of N-acetyl-L-glutamate synthase from Neisseria gonorrhoeae provides insights into mechanisms of catalysis and regulation». The Journal of Biological Chemistry. 283 (11): 7176–84. PMC 4099063Acessível livremente. PMID 18184660. doi:10.1074/jbc.M707678200Acessível livremente 
  13. ↑ Min, L; Jin, Z; Caldovic, L; Morizono, H; Allewell, NM; Tuchman, M; Shi, D (Fevereiro 2009). «Mechanism of allosteric inhibition of N-acetyl-L-glutamate synthase by L-arginine». The Journal of Biological Chemistry. 284 (8): 4873–80. PMC 2643497Acessível livremente. PMID 19095660. doi:10.1074/jbc.M805348200Acessível livremente 
  14. ↑ a b Morizono, H; Caldovic, L; Shi, D; Tuchman, M (Abril 2004). «Mammalian N-acetylglutamate synthase». Molecular Genetics and Metabolism. 81 Suppl 1: S4–11. PMC 3031861Acessível livremente. PMID 15050968. doi:10.1016/j.ymgme.2003.10.017 
  15. ↑ a b Caldovic, L; Morizono, H; Panglao, MG; Cheng, SF; Packman, S; Tuchman, M (Abril 2003). «Null mutations in the N-acetylglutamate synthase gene associated with acute neonatal disease and hyperammonemia». Human Genetics. 112 (4): 364–8. PMID 12594532. doi:10.1007/s00439-003-0909-5 
  16. ↑ McCudden, CR; Powers-Lee, SG (Julho 1996). «Required allosteric effector site for N-acetylglutamate on carbamoyl-phosphate synthetase I». The Journal of Biological Chemistry. 271 (30): 18285–94. PMID 8663466. doi:10.1074/jbc.271.30.18285Acessível livremente 
  17. ↑ Caldovic, L; Morizono, H; Daikhin, Y; Nissim, I; McCarter, RJ; Yudkoff, M; Tuchman, M (Outubro 2004). «Restoration of ureagenesis in N-acetylglutamate synthase deficiency by N-carbamylglutamate». The Journal of Pediatrics. 145 (4): 552–4. PMID 15480384. doi:10.1016/j.jpeds.2004.06.047 

Ligações externas

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