1784. gadā Taurijas guberņā tika izveidots Melitopoles apriņķis, par kura centru vajadzēja kļūt jaunai Melitopoles pilsētai. Pilsētas un apriņķa nosaukums tika veidots no grieķu valodas vārdiem μέλι — ‘medus’ un πόλις — ‘pilsēta’ par piemiņu it kā Moločnas limāna krastā kādreiz bijušai grieķu kolonijai Melitai.[2] Dažādu iemeslu dēļ pilsēta ilgi netika uzbūvēta un apriņķa centrs bija Tokmaka (1796—1797) un Orihiva (1801—1842).
Tagadējās Melitopoles vietā jau 17. gadsimta beigās pastāvēja nogaju auls Kiziljara (Кизил-Яр, قیزل يار — ‘Sarkanais Krasts’), kura vietā 1814. gadā tika nodibināta kazakuslobodaNovoaleksandrovka (Новоалександровка). 1842. gadā Novoaleksandrovkai piešķīra pilsētas tiesības, pārveidoja par apriņķa centru un pārdēvēja par Melitopoli. 19. gadsimta beigās pilsētā strauji attīstījās rūpniecība, tostarp mašīnbūve (lauksaimniecības tehnika, naftas dzinēji), uzbūvēja dzelzceļa depo, elektrostaciju. Krievijas pilsoņu kara laikā pilsētā vienpadsmit reizes mainījās valdība; pie valdīšanas, dažādos laika posmos vairākkārt vienai otru nomainot, bija Krievijas pagaidu valdība, padomju vara, Brīvprātīgo armija, Skoropadskahetmanāts, Mahno, Vrangeļa armija. Mūsdienās ievērojams mašīnbūves un pārtikas rūpniecības centrs.