Результаты открытого проспективного контролируемого сравнительного исследования по лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19): Бромгексин И Спиронолактон для лечения КоронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации (БИСКВИТ)

 

Цель Оценка эффективности и безопасности комбинации бромгексина в дозе 8 мг 4 раза в сутки и спиронолактона 50 мг в сутки при начальных стадиях COVID-19.
Материал и методы В открытом проспективном сравнительном исследовании приняли участие 103 пациента (33 в группе лечения бромгексином и спиронолактоном и 70 в группе контроля). Все пациенты имели подтвержденную новую коронавирусную инфекцию 2019 года (COVID 19) на основании положительной полимеразной цепной реакции (ПЦР) на РНК вируса SARS-CoV-2 и / или типичной картины вирусной пневмонии при мультиспиральной компьютерной томографии. Тяжесть поражения легких ограничивалась I–II стадиями, уровень С-реактивного белка (СРБ) не должен был превышать 60 мг / дл и SO2 на воздухе в пределах 92–98 %. Длительность лечения – 10 суток.
Результаты Снижение баллов по шкале ШОКС-КОВИД, включающей, кроме оценки клинического статуса, динамику уровня СРБ (маркер воспаления), Д-димера (маркер тромбообразования) и степени поражения легких на КТ было статистически значимым в обеих группах и различий между ними выявлено не было. Анализ по группе в целом выявил статистически значимое сокращение сроков госпитализации с 10,4 до 9 дней (на 1,5 дня, р=0,033) и времени лихорадки с 6,5 до 3,9 дней (на 2,5 дней, p<0,001). Учитывая неполную сбалансированность групп, основной анализ включил 66 пациентов, уравненных по методу propensity match score. При сравнение уравненных групп пациентов нормализация температуры в группе бромгексин / спиронолактон происходила на 2 дня быстрее, чем в контрольной (р=0,008), элиминация вируса к 10‑му дню зафиксирована у всех пациентов, в группе контроля у 23,3 % продолжалась вирусемия (р=0,077). Число пациентов, имевших положительную ПЦР на вирус SARS-CoV-2 на 10‑й день госпитализации или более длительную (≥10 дней) госпитализацию, в группе контроля составило 20 / 21 (95,2 %), а в группе бромгексин / спиронолактон 14 / 24 (58,3 %), p=0,012, Отношение шансов иметь положительную ПЦР или госпитализацию длительностью ≥10 дней составило 0,07 (95 % ДИ: 0,008–0,61: p=0,016) при лечении бромгексином и спиронолактоном по сравнению с контролем. Побочные эффекты в исследуемой группе не зарегистрированы.
Заключение Комбинация бромгексина со спиронолактоном представляет эффективный и безопасный путь лечения новой коронавирусной инфекции, позволяющий достигать более быстрой нормализации клинического состояния, в полтора раза быстрее снижать температуру и снижать комбинированный показатель вирусная нагрузка или длительность госпитализации (≥10 дней).

COVID 19, спиронолактон, бромгексин, ШОКС-КОВИД

1. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020;382(19):1787–99. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

2. Horby PW, Mafham M, Bell JL, Linsell L, Staplin N, Emberson J et al. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform tr al. The Lancet. 2020;396(10259):1345–52. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32013-4

3. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. New England Journal of Medicine. 2020;NEJMoa2007764. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

4. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet. 2020;395(10236):1569–78. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9

5. Adamsick ML, Gandhi RG, Bidell MR, Elshaboury RH, Bhattacharyya RP, Kim AY et al. Remdesivir in Patients with Acute or Chronic Kidney Disease and COVID-19. Journal of the American Society of Nephrology. 2020;31(7):1384–6. DOI: 10.1681/ASN.2020050589

6. Fan Q, Zhang B, Ma J, Zhang S. Safety profile of the antiviral drug remdesivir: An update. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2020;130:110532. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110532

7. Pharmaceutical technology. Fujifilm to seek approval for Avigan in Covid-19 after positive data. 23 September 2020. [Internet] Available at: https://www.pharmaceutical-technology.com/news/fujifilm-avigan-covid-data/#:~:text=Japan’s%20Fujifilm%20Toyama%20Chemical%20plan s,in%20Japan%20to%20treat%20influenza

8. Медвестник. РФПИ объявил первые результаты исследования «Фавипиравира» при COVID-19 в России. 14.05.2020 [Internet] Available at: https://medvestnik.ru/content/news/Bolee-polovinyprinimavshih-Favipiravir-uchastnikov-issledovanii-izlechilis-ot-koronavirusa.html

9. Russian: Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 9 (26.10.2020). Доступно на: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548/original/%D0%9C%D0%A0_COVID19_%28v.9%29.pdf?1603730062

10. Russian: Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Краснова Т.Н., Малахов П.С. и др. Пульс-терапия стероидными гормонами больных с коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК). Кардиология. 2020;60(6):15-29. DOI: 10.18087/cardio.2020.6.n1226

11. Sonawane K, Barale SS, Dhanavade MJ, Waghmare SR, Nadaf NH, Kamble SA et al. Homology Modeling and Docking Studies of TMPRSS2 with Experimentally Known Inhibitors Camostat Mesylate, Nafamostat and Bromhexine Hydrochloride to Control SARS-Coronavirus-2. 2020. [Av. at: https://chemrxiv.org/articles/Homology_Modeling_and_Docking_Studies_of_TMPRSS2_with_Experimentally_Known_Inhibitors_Camostat_Mesylate_Nafamostat_and_Bromhexine_Hydrochloride_to_Control_SARS-Coronavirus-2/12162360/1].

12. Zanasi A, Mazzolini M, Kantar A. A reappraisal of the mucoactive activity and clinical efficacy of bromhexine. Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2017;12(1):7. DOI: 10.1186/s40248-017-0088-1

13. Ji W-J, Ma Y-Q, Zhou X, Zhang Y-D, Lu R-Y, Guo Z-Z et al. Spironolactone Attenuates Bleomycin-Induced Pulmonary Injury Partially via Modulating Mononuclear Phagocyte Phenotype Switching in Circulating and Alveolar Compartments. PLoS ONE. 2013;8(11):e81090. DOI: 10.1371/journal.pone.0081090

14. Wambier CG, Goren A, Ossimetha A, Nau G, Qureshi AA. Androgen-driven COVID-19 pandemic theory. ResearchGate. 2020; DOI: 10.13140/RG.2.2.21254.11848

15. Goren A, Vaño‐Galván S, Wambier CG, McCoy J, Gomez‐Zubiaur A, Moreno‐Arrones OM et al. A preliminary observation: Male pattern hair loss among hospitalized COVID‐19 patients in Spain – A potential clue to the role of androgens in COVID‐19 severity. Journal of Cosmetic Dermatology. 2020;19(7):1545–7. DOI: 10.1111/jocd.13443

16. Asselta R, Paraboschi EM, Mantovani A, Duga S. ACE2 and TMPRSS2 variants and expression as candidates to sex and country differences in COVID-19 severity in Italy. 2020. [Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.03.30.20047878].

17. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Акопян Ж.А., Плисюк А.Г. и др. Возможности комбинированной терапии на раннем этапе течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Разбор клинических случаев и дизайн исследования: Бромгексин И Спиронолактон для лечения КоронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации (БИСКВИТ). Кардиология. 2020;60(8):4–15. DOI: 10.18087/cardio.2020.8.n1307

18. Lomonosov Moscow State University Medical Research and Educational Center. Open Label Randomized Clinical Trial BromhexIne And Spironolactone For CoronаVirUs Infection Requiring HospiTalization. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04424134. 2020. [Av. at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04424134].

19. Royal College of Physicians. National Early Warning Score (NEWS) 2. [Av. at: https://www.rcplondon.ac.uk/projects/outputs/national-early-warning-score-news-2]. 2017.

20. Liao X, Wang B, Kang Y. Novel coronavirus infection during the 2019–2020 epidemic: preparing intensive care units—the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Medicine. 2020;46(2):357–60. DOI: 10.1007/s00134-020-05954-2

21. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(11):1048. DOI: 10.1001/jama.2020.16349

22. Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020;382(25):2411–8. DOI: 10.1056/NEJMoa2012410

23. Horby P, Mafham M, Linsell L, Bell JL, Staplin N, Emberson JR et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial. 2020. [Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.07.15.20151852.

24. WHO Solidarity trial consortium, Pan H, Peto R, Karim QA, Alejandria M, Henao-Restrepo AM et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 –interim WHO SOLIDARITY trial results. [Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.10.15.20209817]. 2020.

25. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID- 19): A Review. JAMA. 2020;323(18):1824–36. DOI: 10.1001/jama.2020.6019

26. Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D, Xia J et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering. 2020; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.eng.2020.03.007

27. Hung IF-N, Lung K-C, Tso EY-K, Liu R, Chung TW-H, Chu M-Y et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet. 2020;395(10238):1695–704. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4

28. Shen LW, Mao HJ, Wu YL, Tanaka Y, Zhang W. TMPRSS2: A potential target for treatment of influenza virus and coronavirus infections. Biochimie. 2017;142:1–10. DOI: 10.1016/j.biochi.2017.07.016

29. Olaleye OA, Kaur M, Onyenaka CC. Ambroxol Hydrochloride Inhibits the Interaction between Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Spike Protein’s Receptor Binding Domain and Recombinant Human ACE2. [Av. at: http://biorxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.09.13.295691]. 2020.

30. Ansarin K, Tolouian R, Ardalan M, Taghizadieh A, Varshochi M, Teimouri S et al. Effect of bromhexine on clinical outcomes and mortality in COVID-19 patients: A randomized clinical trial. BioImpacts. 2020;10(4):209–15. DOI: 10.34172/bi.2020.27

31. Yavas G, Yavas C, Celik E, Sen E, Ata O, Afsar RE. The impact of spironolactone on the lung injury induced by concomitant trastuzumab and thoracic radiotherapy. International Journal of Radiation Research. 2019;17(1):87–95. [Av. at: http://ijrr.com/article1-2461-en.html

32. Chen D, Li X, Song Q, Hu C, Su F, Dai J et al. Assessment of Hypokalemia and Clinical Characteristics in Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wenzhou, China. JAMA Network Open. 2020;3(6):e2011122. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.11122

33. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, Kopp A, Austin PC, Laupacis A et al. Rates of Hyperkalemia after Publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. New England Journal of Medicine. 2004;351(6):543–51. DOI: 10.1056/NEJMoa040135

34. The Human Protein Atlas. Tissue expression of ADAM17. [Internet] Available at: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000151694-ADAM17/tissue

35. Lin B, Ferguson C, White JT, Wang S, Vessella R, True LD et al. Prostate-localized and androgen-regulated expression of the membrane-bound serine protease TMPRSS2. Cancer Research. 1999;59(17):4180–4. PMID: 10485450

36. Mikkonen L, Pihlajamaa P, Sahu B, Zhang F-P, Jänne OA. Androgen receptor and androgen-dependent gene expression in lung. Molecular and Cellular Endocrinology. 2010;317(1–2):14–24. DOI: 10.1016/j.mce.2009.12.022

37. Montopoli M, Zumerle S, Vettor R, Rugge M, Zorzi M, Catapano V et al. Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: a population-based study (N = 4532). Annals of Oncology. 2020;31(8):1040–5. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.04.479

38. Loriaux DL. Spironolactone and Endocrine Dysfunction. Annals of Internal Medicine. 1976;85(5):630. DOI: 10.7326/0003-4819-85-5-630

39. McMullen GR, Van Herle AJ. Hirsutism and the effectiveness of spironolactone in its management. Journal of Endocrinological Investigation. 1993;16(11):925–32. DOI: 10.1007/BF03348960

40. Liaudet L, Szabo C. Blocking mineralocorticoid receptor with spironolactone may have a wide range of therapeutic actions in severe COVID-19 disease. Critical Care. 2020;24(1):318. DOI: 10.1186/s13054-020-03055-6

41. Flávio C, Wambier C, Goren A. Spironolactone protection for SARSCoV-2: Targeting androgens and angiotensin converting enzyme 2 (ACE2). ResearchGate. 2020; [Av. at: https://www.researchgate.net/publication/341103985]