エミシの一族であるアシタカは、突如村を襲ったタタリ神と戦い村を守るも、その腕にタタリ神の呪いを受けてしまう。その呪いが治療不可能であり、最後には自らを死に至らしめるものだと知ったアシタカは、ただ死を待つよりも、そのタタリを生んだ憎しみがどこからうまれてくるものなのかを曇り無き眼で見定めるため村を出る。
タタリ神の跡を追って人里へとおりたアシタカは、地侍の戦に巻き込まれ、やむをえず矢を放った瞬間にその矢が恐ろしいスピードで人の首をとったのを見て呪いが着実に身体を蝕んでいることを悟る。
その後に寄ったある里でジコ坊という男に会い、「シシ神の森」の話をきく。そこに住む生き物はみな太古のままに大きく、あるいはそこに自分の求める答えがあるかもしれないと考えたアシタカはシシ神の森を目指した。
その途中、川辺でアシタカは一人の少女、サンと遭遇する。サンは人間の子でありながら、山犬の神モロに育てられた「もののけ姫」だった。サンの後ろには銃で撃たれ血を流したモロがおり、その白く巨大な姿をみたアシタカは、この者たちがシシ神の森を知っていると直感し、声をかける。しかしサンは、森を侵す人間を激しく憎んいたために人間であるアシタカには敵意に満ちた視線を返し、去れ!と一言だけ返し自らも森の中へと消えていく。
サンの去った後アシタカは、同じ川辺で怪我をしている男達を見つける。男達はモロに襲われた者達で、アシタカは、彼らを里に帰すため広大な森を抜けて彼らの里、「たたら場」に向かうことにする。
たたら場は、エボシという女性が率いている大きなたたら製鉄の村で、製鉄のために周りの木を切り里を築いていた。エボシは森から神々を一掃し、そこを人間の豊かな里をつくろう考えていた。エボシも決して悪人ではなく、売られてきた女や虐げられてきた男達を集めて仕事を与え、里を豊かにさせてきた人だった。
ところで、シシ神には、不老不死の力が備わっているとされており、大侍たちは、このシシ神の首を狙おうと暗躍していた。かくして、それらの大侍たちと、森を侵す人間と、人に憎しみを抱いた森の生き物たちが、争うこととなっていく。
そんな中でアシタカは、憎しみに荒ぶる人々や神々に、自らの呪いを見せ、憎しみではなく共存の道を示そうとするが、森をめぐる戦いは激しさを増し、神々はただの荒ぶる野獣と化してしまう。神々と戦っていたサンは、徐々にタタリ神と化していく神を鎮めようとするが、"もののけ"と化したタタリに呑み込まれ、それを知ったアシタカは、タタリ神へと向かっていく。またシシ神の首がエボシによってとられ、シシ神でさえも自らの首を探して荒ぶる化け物となってしまった。モロの声に押され、何とかサンを救い出すことのできたアシタカは、サンと共に暴走する神々を止めるためシシ神の首を人間から奪い返し、死を覚悟で生死を司る神、シシ神へと首を返す。
森と人とが争う中で、2人が見つけた答えとは何か……。
って感じです。結構終盤までネタバレみたいになっていますが。もののけ姫大好きなのでかなり語っていたら長文になってしまいました。また自己解釈の部分がだいぶあり、自分の国語力が無いためにちょっとニュアンス違う感じになってたりしますが、大体こんな感じだと思います。乱文長文失礼いたしました。