Études biaisées et effets secondaires du dupilumab (Dupixent®)

Retour sur un article très dérangeant publié par Bernard Sudan (*), notre spécialiste incontesté du traitement de la dermatite atopique, à qui nous devons probablement la connaissance étiologique de cette maladie. Il s’intéresse ici à une mise sur le marché perturbante d’un anticorps monoclonal nommé Dupixent® par Sanofi en 2019, qui n’hésita pas quelques années plus tard à déclarer leur produit « premier et seul médicament ciblé approuvé par la Commission européenne pour le traitement de la dermatite atopique sévère de l’enfant à partir de six mois » (**). Le traitement reçoit également une AMM dans l’asthme, seulement voilà : la qualité des études publiées se révèle absolument déplorable… Bonne lecture !

Introduction

Dans un communiqué de presse du 7 mai 2019 repris par Capital (lien de Sanofi supprimé), Sanofi annonçait la mise sur le marché de son médicament Dupixent® (dupilumab), un anticorps monoclonal pour le traitement de l’asthme sévère. Cependant, les réactions secondaires font état de rares cas de chocs anaphylactiques dans les essais précliniques, un paradoxe pour traiter un asthme.

L’annonce de la mise sur le marché de cette nouvelle molécule fait suite à d’autres molécules de la même classe (omalizumab, Xolair® fin 2006) qui a pour but de freiner la production d’immunoglobulines E, anticorps de l’allergie.

Escamotage du Lomudal®

Par un curieux hasard, Sanofi cessait le 31 mars 2019, donc un mois auparavant, la commercialisation du cromoglycate de sodium (Lomudal®), une molécule stabilisant les mastocytes tissulaires découverte par Roger Altounyan en 1965 pour l’entreprise Fisons, rachetée par Rhône-Poulenc en 1995 et ensuite Sanofi en 2011.

Le cromoglycate de sodium est partout accessible en collyre ou en spray nasal pour un prix modique en générique alors que cette molécule n’a que très peu d’effets secondaires. On peut donc se demander pourquoi l’avoir totalement supprimée en formulation inhalée du marché pharmaceutique pour une molécule beaucoup plus onéreuse et avec des effets secondaires potentiels.
Dans les mois suivants, Sanofi allait étendre l’indication du Dupixent® au traitement de la dermatite atopique.

Dermatite atopique et drôle d’essai « pivot » du Dupixent®

Dès le début du mois d’avril 2020, Sanofi annonçait que les données de phase III concernant Dupixent® montraient une amélioration significative de la dermatite atopique sévère chez les enfants âgés de 6 à 11 ans.
Sanofi annonçait également que les données détaillées qui seront présentées à la conférence Revolutionizing Atopic Dermatitis montrent que l’ajout de Dupixent® à des corticoïdes topiques a amélioré la cicatrisation de la peau ; les symptômes globaux de la maladie se sont améliorés en moyenne d’environ 80 %.

https://www.zonebourse.com/cours/action/SANOFI-4698/actualite/Sanofi-Des-donnees-de-phase-III-concernant-Dupixent-dupilumab-montrent-une-amelioration-signi-30300093/

Nous constatons donc que le laboratoire n’a pas utilisé seul le Dupixent® pour ses essais, mais associé à des corticoïdes locaux.

Dans un communiqué du 6 août 2019 de Sanofi et Regeneron, il y avait déjà ajout de corticoïdes locaux au dupilumab et le placebo consistait en des corticoïdes locaux. Le communiqué des laboratoires ayant disparu, j’ai conservé une copie d’écran :

Une véritable étude aurait dû utiliser le dupilumab seul face à un placebo neutre.

Les premiers effets secondaires

Les effets secondaires potentiels du dupilumab étaient alors relativisés alors que nous avons eu dès le mois de mai 2020 les premiers cas de dermatites séborrhéiques et de sébopsoriasis induits par cette thérapie (1), représentant ainsi un paradoxe total pour un traitement anti-allergique qualifié de « biologique » par Sanofi et Regeneron.

En lisant bien les références de cette publication, on s’aperçoit que de nombreux autres dermatologues signalent d’autres maladies de la peau (rosacée et psoriasis par exemple) ainsi que de l’arthrite apparaissant après injection du dupilumab seulement après une année de commercialisation.

Nouvelle étude biaisée en 2024

Le British Journal of Dermatology a publié début août 2024 une nouvelle étude biaisée similaire à celle de mai 2020 (2).

En effet, le titre de cette publication fait croire à l’utilisation du dupilumab seul face à un vrai placebo.
« Apparition et maintien d’une réponse optimale à la démangeaison chez les patients adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère traités avec dupilumab : analyse post hoc de LIBERTY AD CHRONOS »
En lisant bien l’objectif de cette étude, nous pouvons constater une contradiction totale avec le titre ci-dessus :
« Évaluer l’apparition et le maintien d’une réponse optimale à la démangeaison selon le concept traitement-cible chez les patients adultes atteints d’une dermatite atopique modérée à sévère traités par dupilumab + corticostéroïdes topiques concomitants »

Une efficacité bien tardive

Le temps médian pour obtenir une réponse optimale aux démangeaisons était de 29 jours en moyenne chez les patients traités avec dupilumab + corticostéroïdes concomitants. Il fallut 64 jours en moyenne chez les patients qui ont reçu un placebo + corticostéroïdes concomitants. Une réelle efficacité avec une molécule seule devrait montrer en quelques jours un progrès marquant face à un vrai placebo.

Une durée d’étude très longue

61,3 % des patients traités par dupilumab + corticostéroïdes concomitants ont obtenu une réponse optimale à la démangeaison à 6 mois, comparativement à 26,7 % de ceux qui ont reçu le placebo + corticostéroïdes concomitants. Un nombre significativement plus élevé de patients traités par dupilumab + corticostéroïdes concomitants ont maintenu une réponse optimale à la démangeaison que les patients qui ont reçu le placebo + corticostéroïdes concomitants pendant 52 semaines.

Des auteurs salariés de Sanofi et Regeneron

Un facteur décisif peut biaiser et favoriser également les résultats voulus en intégrant dans les auteurs de l’étude des salariés de Sanofi et Regeneron.

L’industrie pharmaceutique favorise ses résultats

J’avais déjà réfuté une étude de la célèbre revue britannique The Lancet début 1989. En effet, les auteurs voulaient minimiser les effets secondaires dermatologiques des patchs à la nicotine concernant 25 % des patients avec patchs actifs  (7,7 mg, 13,8 mg et 21,2 mg de nicotine) en les comparant avec les patients du groupe placebo (15 %) qui contenaient en réalité 1 mg de nicotine. J’ai précisé à l’éditeur qu’un placebo devait être neutre et il me publia immédiatement (3).

Maladies oculaires associées au dupilumab

Dans une récente publication, des chercheurs ont étudié la maladie oculaire de surface associée au dupilumab qui est l’un des effets secondaires les plus couramment rapportés chez les patients atteints d’une dermatite atopique pendant le traitement (4). Des résultats antérieurs concordaient avec leur nouvelle étude, montrant que les maladies oculaires de surface sont survenues chez 28 (28,9 %) patients atteints de dermatite atopique recevant du dupilumab à une moyenne de 19,7 semaines après le début du traitement. Ces chercheurs ont signalé n’avoir aucun lien d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique.

Neuropathie suspectée induite par dupilumab

D’autres chercheurs viennent de rapporter une neuropathie suspectée induite par dupilumab dans l’œsophagite pédiatrique (5).

Dermatite de la tête et nuque après dupilumab

En plus de la conjonctivite/blépharite, une autre étude vient de rapporter que l’apparition de novo de la dermatite tête/cou est maintenant reconnue comme un effet secondaire distinct, survenant chez jusqu’à 10 % des patients (6).

Effets secondaires dermatologiques

Dans une étude publiée début 2023, des chercheurs ont fourni la première évaluation complète de la fréquence et des caractéristiques des effets secondaires dermatologiques causés par le dupilumab chez les patients atteints de rhinosinusite chronique avec polypose nasale (7). La majorité des patients atteints ont développé une dermatite de type psoriasis, tandis qu’un patient a présenté une folliculite de type rosacée et une alopécie areata. Ainsi, les personnes recevant du dupilumab pour cette indication peuvent développer de nouveaux symptômes qui nécessitent une prise en charge interdisciplinaire.

Rougeurs faciales au dupilumab

Des cas de rougeurs faciales ou d’éruption cutanée eczémateuse du visage et du cou ont été observés dès 2021 avec l’utilisation du dupilumab. Les auteurs de cette publication estiment que ces réactions concernent entre 4 et 43,8 % des utilisateurs de dupilumab, y compris les enfants et les adultes (8).
Une autre récente étude ouverte rapporte de nombreux cas de dermatites faciales par le dupilumab chez des patients atteints de dermatite atopique. Le traitement local avec du crisaborole topique, un anti-inflammatoire non-stéroïdien (9) semblait améliorer cette réaction cutanée. On peut donc constater le paradoxe de traiter une dermatite faciale induite par le dupilumab pour à l’origine traiter une dermatite atopique avec le dupilumab.

Considérations immunologiques

On peut s’étonner que la stratégie des laboratoires pharmaceutiques soit focalisée uniquement sur le traitement symptomatique de la dermatite atopique sans chercher une étiologie précise.Une recherche allergologique serait plus judicieuse afin de déterminer le ou les allergènes en cause, induisant une dégranulation des mastocytes tissulaires à l’origine des démangeaisons par la libération de multiples médiateurs de l’allergie et de l’inflammation dont l’histamine.

Une autre stratégie serait donc beaucoup plus ciblée et efficace sans effets secondaires notables. Nous pouvons le constater avec l’étiologie allergique d’une dermatite atopique familiale ressemblant à la dermatite séborrhéique (10). Ensuite, en ayant isolé un haptène ou un allergène précis, on peut envisager une éviction partielle ou totale si possible.

Une stratégie complémentaire consiste à stabiliser les mastocytes tissulaires avec par exemple une molécule ancienne, le cromoglycate de sodium. Or, Sanofi n’a pas jugé utile de maintenir le Lomudal® accessible pour tous les médecins après avril 2019 pour le traitement de l’asthme allergique. D’autre part, la formulation topique actuellement en développement en Espagne n’est toujours pas sur le marché pharmaceutique (11) alors qu’une formulation topique avait montré son efficacité pour la dermatite séborrhéique dès 1980 (12).

Une nouvelle stratégie consiste à également stabiliser les mastocytes tissulaires avec l’application d’une crème de chlorure de magnésium dont le mécanisme exact reste encore à préciser (13, 14, 15, 16, 17). Cette stratégie rejoint les travaux précurseurs de Pierre Delbet datant du début du XXe siècle.

Pour plus d’informations sur les effets secondaires du dupilumab, le site de référence PubMed a répertorié 88 pages en effectuant une recherche sur les mots « dupilumab side effects ».

Bernard Sudan
Décembre 2024

Références

(*) Article original: https://bernardsudan.net/une-etude-biaisee-dupilumab-et-dermatites-atopiques/
(**) https://www.sanofi.com/fr/media-room/communiques-de-presse/2023/2023-03-21-06-00-00-2630956
(1) Al-Janabi A., Marsland AM. Seborrhoeic dermatitis and sebopsoriasis developing in patients on dupilumab: Two case reports. Clin Case Rep. 2020 May 9;8(8):1458-1460. doi: 10.1002/ccr3.2871.
(2) Sonja Ständer, Gil Yosipovitch, Eric L Simpson, Brian S Kim, Kenji Kabashima, Diamant Thaçi, Martin Metz, Zhen Chen, Sandra Hagen, Mike Bastian. Onset and maintenance of optimal itch response in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis treated with dupilumab: post hoc analysis from LIBERTY AD CHRONOS, British Journal of Dermatology, Volume 191, Issue Supplement 2, August 2024, DOI: https://doi.org/10.1093/bjd/ljae266.059
(3) Sudan B.J. Transdermal nicotine and placebo. Lancet. 1989 Feb 11;1(8633). DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(89)91350-0
(4) Shim S., Kim J.S., Yee J., Gwak H.S. A risk-scoring system to predict dupilumab-associated ocular surface disease in patients with atopic dermatitis. Front Pharmacol. 2024 Aug 1;15:1425550. DOI: 10.3389/fphar.2024.1425550.
(5) Gagnon H., Nguyen C.É., Hatami A., Bégin P., Grzywacz K. Unveiling a suspected dupilumab-induced neuropathy in pediatric eosinophilic esophagitis. Pediatr Allergy Immunol. 2024 Aug; 35(8):e14217. DOI : 10.1111/pai.14217
(6) Bangert C., Alkon N., Chennareddy S. et al. Dupilumab-associated head and neck dermatitis shows a pronounced type 22 immune signature mediated by oligoclonally expanded T cells. Nat Commun 15, 2839 (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46540-0
(7) Chromy D., Bartosik T., Brkic F.F., Quint T., Tu A., Eckl-Dorna J., Schneider S., Bangert C. Dupilumab-induced skin-associated side effects in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. J Dermatol. 2023 Jan;50(1):89-93. DOI: 10.1111/1346-8138.16595.
(8) Muzumdar S., Skudalski L., Sharp K., Waldman R.A. Dupilumab Facial Redness/Dupilumab Facial Dermatitis: A Guide for Clinicians. Am J Clin Dermatol. 2022 Jan;23(1):61-67. DOI: 10.1007/s40257-021-00646
(9) Lin H.-W., Chung W.-H. and Chen C.-B. (2024), Dupilumab facial dermatitis in atopic dermatitis patients ameliorated by topical crisaborole: An open-label case series study. J Eur Acad Dermatol Venereol. https://doi.org/10.1111/jdv.20281
(10) Sudan Bernard. Dermatite séborrhéique, origine et traitement. AIMSIB, 7 mai 2023. https://www.aimsib.org/2023/05/07/dermatite-seborrheique-origine-et-traitement/#
(11) González-González O., Leal E., Martín-Martínez M., Bautista L., Ballesteros M.P., Torrado J.J., Serrano D.R. Guiding Clinical Prescription of Topical Extemporaneous Formulations of Sodium Cromoglycate Based on Pharmaceutical Performance. Pharmaceutics 2023, 15, 1609. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15061609
(12) Sudan B.J.L., Sterboul J. Dermite séborrhéique et cromolglycate de sodium. Cutis (Paris) 1980 ; 4(1-2), 81-85.
https://www.researchgate.net/publication/378157111_Dermite_seborrheique_et_cromoglycate_de_sodium
(13) Sudan Bernard. Le magnésium des sels de la mer Morte en dermatologie. 19 mai 2024. https://www.aimsib.org/2024/05/19/le-magnesium-des-sels-de-la-mer-morte-en-dermatologie/
(14) Sudan B.J. Magnesium of Dead Sea Salts as a Key Factor for the Treatment of Seborrheic and Atopic Dermatitis: A Case Report. Bioscientia Medicina : Journal of Biomedicine and Translational Research, 2024; 8(4), 4314-4318. https://doi.org/10.37275/bsm.v8i4.971
(15) Sudan B.J. The power of observational medicine over the epidemiology of seborrheic dermatitis. RAS Medical Science 2024; 4 (1), 1-13. DOI: 10.51520/2766-5240-31
(16) Sudan B.J.L. Letter to the editor regarding “Analysis of the epidemiology, coexisting skin diseases, and variables affecting seborrheic dermatitis severity”. Med Science. 2024;13(2):510-1. DOI: 10.5455/medscience.2024.02.022
(17) Sudan B.J.L. Towards an Allergic Solution for Seborrheic Dermatitis. Biomed J Sci & Tech Res 2024; 57(3) 49257-49260.
http://dx.doi.org/10.26717/BJSTR.2024.57.009001