Тоцилізумаб

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Тоцилізумаб
Систематизована назва за IUPAC
рекомбінантні IgG1 моноклональні антитіла до інтерлейкіну-6
Класифікація
ATC-код L04AC07
PubChem
CAS 375823-41-9
DrugBank
Хімічна структура
Формула C6428H9976N1720O2018S42 
Мол. маса 145000 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність 80%
Метаболізм Ретикулоендотеліальна система
Період напіввиведення 8-14 діб
Екскреція НД
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата АКТЕМРА®,
«Чугай Фарма Мануфектуринг Ко. Лтд»/«Хоффманн-Ля Рош Лтд»/«Рош Фарма АГ», Японія/Швейцарія/Німеччина
UA/13909/01/01
24.09.2014-24/09/2019

Тоцилізумаб (англ. Tocilizumab, лат. Tocilizumabum) — синтетичний препарат, який є генно-інженерним моноклональним антитілом до інтерлейкіну-6.[1][2] Тоцилізумаб застосовується внутрішньовенно[3][1], рідше підшкірно.[4][5]

Історія

[ред. | ред. код]

Тоцилізумаб розроблений у Японії, в лабораторії компанії «Chugai» (яка пізніше стала підрозділом компанії «Hoffmann-La Roche»), дослідження препарату розпочались у 1997 році[6], а з 2005 року він допущений до клінічного захворювання при хворобі Кастлемана.[7] Пізніше дослідження та маркетинг тоцилізумабу продовжила компанія «Hoffmann–La Roche».[8] У 2009 році Європейське агентство з лікарських засобів схвалило використання тоцилізумабу для лікування ревматоїдного артриту, а у 2010 році він також був схвалений FDA для лікування ревматоїдного артриту. У 2011 році тоцилізумаб схвалений FDA для лікування ювенільного ревматоїдного артриту.[1]

Фармакологічні властивості

[ред. | ред. код]

Тоцилізумаб — синтетичний лікарський препарат, який є генно-інженерним рекомбінантним гуманізованим (від миші[9]) моноклональним антитілом до інтерлейкіну-6. Механізм дії препарату полягає у зв'язуванні тоцилізумабу як із циркулюючими, так і розміщеними на поверхні клітин рецепторами до інтерлейкіну-6, що призводить до зниження вироблення білків гострої фази запалення; знижується активність ретикулоендотеліальної системи, що призводить до підвищення вивільнення заліза із ретикулоендотеліальної системи печінки, що сприяє регресу анемії, зменшенню гепатоспленомегалії та лімфаденопатії; зменшення сироваткового амілоїду (що сприяє зниженню частоти виникнення амілоїдозу); зменшення гарячки; зменшення проявів серозитів; запобігання розвитку остеопорозу.[2][1] Тоцилізумаб ефективний при застосуванні як при середньотяжкому перебігу, так і тяжкому перебігу ревматоїдного артриту[10][2]; доведена ефективність тоцилізумабу при ювенільному ревматоїдному артриті.[11][1] Препарат застосовується також для лікування одного із рідкісних лімфопроліферативних захворювань — хвороби Каслмена.[7][12] Тоцилізумаб також застосовується для лікування системної склеродермії[13], а також допущений до застосування при гігантоклітинному артеріїті.[14] Проводяться дослідження щодо ефективності тоцилізумабу при оптиконейромієліті.[15][16][17][18] У деяких дослідженнях вказується на ефективність тоцилізумабу в лікуванні рефрактерного до стандартної терапії увеїту.[1] Досліджується також ефективність застосування тоцилізумабу при деяких різновидах раку легень та раку яєчників.[19] Досліджується ймовірне застосування препарату при легеневій гіпертензії[20], а також при цукровому діабеті І типу.[21] Проте застосування тоцилізумабу може супроводжуватися активізацією латентного туберкульозу[22][2], ймовірним вважається також виникнення на фоні застосування препарату злоякісних пухлин як наслідок імуносупресивної дії тоцилізумабу.[9][3]

Фармакокінетика

[ред. | ред. код]

Тоцилізумаб повільно всмоктується та розподіляється в організмі як після внутрішньовенного, так і після підшкірного застосування, біодоступність препарату становить 80 %.[9] Стабільна максимальна концентрація тоцилізумабу в крові встановлюється після 12 тижнів терапії препаратом із застосуванням його з інтервалом 1 ін'єкція 1 раз у 2 тижні.[1][3] Метаболізується препарат у клітинах ретикулоендотеліальної системи за допомогою фагоцитозу. Шляхи виведення препарату вивчені не до кінця, висловлено припущення про два ймовірних шляхи виведення — елімінація, пов'язана з утилізацією комплексів «препарат — рецептор до ІЛ-6» при низьких концентраціях препарату в крові, та елімінація з кровотоку за допомогою фагоцитозу клітинами ретикулоендотеліальної системи при пересиченні попереднього механізму.[1] Період напіввиведення препарату складає від 8 до 14 днів, при застосуванні у дітей при ювенільному ревматоїдному артриті цей показник складає 23 доби.[3][1]

Показання до застосування

[ред. | ред. код]

Тоцилізумаб застосовується при ревматоїдному артриті (як у комбінації з метотрексатом, так і у вигляді монотерапії) та при ювенільному артриті (як у комбінації з метотрексатом, так і у вигляді монотерапії).[3][9]

Побічна дія

[ред. | ред. код]

При застосуванні тоцилізумабу побічні ефекти спостерігаються рідше, ніж при застосуванні інших біологічних препаратів[11][10] Найчастішими побічними ефектами препарату є інфекційні ускладнення: інфекції верхніх дихальних шляхів та отит, гастроентерит, септичний артрит, сепсис.[2][1] Іншими побічними ефектами препарату є[3]:

Протипоказання

[ред. | ред. код]

Тоцилізумаб протипоказаний при застосуванні при підвищеній чутливості до препарату, при активних інфекційних процесах (у тому числі туберкульозі), вагітності та застосуванні інших генно-інженерних протиревматичних препаратів (у тому числі антагоністи фактору некрозу пухлини), у віці до 2 років для ювенільного ревматоїдного артриту та 18 років для ревматоїдного артриту.[3]

Форми випуску

[ред. | ред. код]

Тоцилізумаб випускається у вигляді концентрату для приготування розчину для інфузій у флаконах по 4 мл (80 мг), 10 мл (200 мг) і 20 мл (400 мг); та розчину для підшкірного введення у флаконах по 0,9 мл (162 мг).[23]

Експериментальне застосування

[ред. | ред. код]

У березні 2020 року під час пандемії коронавірусної хвороби в Італії, яка стала однією з найбільш постраждалих від пандемії країн, з'явились повідомлення про ефективність тоцилізумабу проти коронавірусної хвороби 2019.[24] Проте на думку частини оглядачів, тоцилізумаб мав ефект лише у невеликої групи хворих, та непридатний для широкого застосування під час епідемії, в іншому випадку його ефективність виявили б ще на початку поширення епідемії китайські лікарі.[25]

Виробник препарату ініціював проведення рандомізованого, подвійного сліпого клінічного дослідження III фази для оцінки безпеки та ефективності препарату при цій хворобі, яка була запланована на початок квітня 2020 р., ціль — приблизно 330 пацієнтів у всьому світі. Первинні та вторинні кінцеві показники дослідження включають оцінку впливу на клінічний стан, летальність, необхідність ШВЛ та інші змінні[26][27]. 29 липня 2020 року Роше повідомили, що результати рандомізованого подвійно сліпого клінічного дослідження тоцилізумабу для лікування пневмонії хворих на COVID-19 не показало користі від ліків[28].

Дані китайського нерандомізованого дослідження показали, що тоцилізумаб покращив клінічний результат у тяжких та критичних пацієнтів із COVID-19, є ефективним лікуванням, що знижує летальність[29]. Призначення препарату має відбуватися не раніше 7-го дня хвороби за наявності значних змін цитокінових показників. 29 липня 2020 року повідомлено, що в клінічному дослідженні III фази COVACTA не досягнута первинна кінцева точка по вдосконаленню клінічного стану у госпіталізованих дорослих пацієнтів з тяжкою пневмонією при коронавірусній хворобі 2019. Вторинні кінцеві точки, включаючи різні рівні летальності у пацієнтів на 4-му тижні. Для повного розуміння отриманих даних необхідне проведення додаткового аналізу, щоб оцінити можливості препарату в інших схемах лікування, включаючи комбіноване застосування з противірусним препаратом[30].

Нове дослідження EMPACTA показало, що тоцилізумаб (Actemra®/RoActemra®) значно знижує ймовірність потреби в ШВЛ у госпіталізованих пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019. Виявлено, що у таких хворих на 44 % менше ймовірність прогресування до підключення на ШВЛ або смерті, в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо плюс стандартне лікування[31].

21 жовтня 2020 року було опубліковано інше дослідження, за висновками якого: «тоцилізумаб не був ефективним для попередження інтубації та смерті госпіталізованих пацієнтів середньої тяжкості з COVID-19»[32].

Тоцилізумаб дозволений МОЗ України для лікування хворих з тяжким, але не критичним, перебігом коронавірусної хвороби 2019 в Україні згідно з протоколом надання медичної допомоги таким хворим[33].

7 січня 2021 року опубліковано попередній висновок досліджень у програмі Remap-Cap[34] (рандомізована вбудована багатофакторна адаптивна платформа для позалікарняної пневмонії), в якій беруть участь понад 3900 пацієнтів з коронавірусною хворобою 2019 у 15 країнах світу. Результати свідчать, що тоцилізумаб та сарілумаб здатні зменшити відносний ризик смерті осіб, які перебувають у реанімації, на 24 %. У той час як лікарняна летальність становила 35,8 % (142/397) для пацієнтів, яким надавали стандартну допомогу, вона становила 28,0 % (98/350) для тоцилізумабу та 22,2 % (10/45) для сарілумабу. Поєднання результатів для двох препаратів призвело до редукції лікарняної летальності на 27,3 % (108/395) — падіння абсолютного ризику смерті на 8,5 відсоткових пунктів або відносне зниження на 24 % — порівняно з групою, яка мала стандартний догляд. Перебування хворих у відділенні реанімації скоротилося на 10 днів[35].

Примітки

[ред. | ред. код]
  1. ↑ а б в г д е ж и к л ТОЦИЛІЗУМАБ У ЛІКУВАННІ ЮВЕНІЛЬНОГО РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
  2. ↑ а б в г д ПРИМЕНЕНИЕ НОВОГО ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ТОЦИЛИЗУМАБ В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (рос.)
  3. ↑ а б в г д е ж http://www.vidal.ru/drugs/molecule/1922 (рос.)
  4. ↑ В Европе одобрена новая лекарственная форма препарата тоцилизумаб для подкожного введения для лечения ревматоидного артрита умеренной или высокой активности (рос.)
  5. ↑ Genentech Gains FDA Approval for New Subcutaneous Formulation of Actemra for use in Adult Patients Living with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis. Genentech. 21 жовтня 2013. Архів оригіналу за 8 вересня 2017. Процитовано 22 лютого 2017. [Архівовано 2017-09-08 у Wayback Machine.] (англ.)
  6. ↑ Markus Harwart (2008). Die Entwicklung von Tocilizumab (нім.). Krankenpflege-Journal. Архів оригіналу за 15 жовтня 2018. Процитовано 23 лютого 2017. [Архівовано 2018-10-15 у Wayback Machine.]
  7. ↑ а б Японские регуляторы одобрили препарат Актемра для подкожного введения [Архівовано 2017-02-24 у Wayback Machine.] (рос.)
  8. ↑ Рош планирует инвестировать в расширение производства биологических лекарственных препаратов [Архівовано 2017-02-24 у Wayback Machine.] (рос.)
  9. ↑ а б в г Tocilizumab (англ.)
  10. ↑ а б Эффективность тоцилизумаба в сравнении с метотрексатом у пациентов со средне-тяжёлым и тяжёлым течением ревматоидного артрита (рос.)
  11. ↑ а б Ингибитор рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумаб при системном варианте ювенильного идиопатического артрита продемонстрировал свою эффективность. [Архівовано 2017-02-24 у Wayback Machine.] (рос.)
  12. ↑ Matsuyama M; Suzuki T; Tsuboi H та ін. (2007). Anti-interleukin-6 receptor antibody (tocilizumab) treatment of multicentric Castleman's disease. Intern. Med. 46 (11): 771—4. doi:10.2169/internalmedicine.46.6262. PMID 17541233. (англ.)
  13. ↑ Препарату Актемра предоставлен статус принципиально нового лекарственного средства для лечения системной склеродермии [Архівовано 2017-02-24 у Wayback Machine.] (рос.)
  14. ↑ FDA присвоило препарату Актемра (тоцилизумаб) компании Roche статус принципиально нового лекарственного средства [Архівовано 2017-02-24 у Wayback Machine.] (рос.)
  15. ↑ Komai T, Shoda H, Yamaguchi K, Sakurai K, Shibuya M, Kubo K, Takahashi T, Fujio K, Yamamoto K (9 грудня 2013). Neuromyelitis optica spectrum disorder complicated with Sjogren syndrome successfully treated with tocilizumab: A case report. Mod Rheumatol. (англ.)
  16. ↑ Kieseier BC, Stüve O, Dehmel T, Goebels N, Leussink VI, Mausberg AK, Ringelstein M, Turowski B, Aktas O, Antoch G, Hartung HP; Stüve; Dehmel; Goebels; Leussink; Mausberg; Ringelstein; Turowski; Aktas; Antoch; Hartung (1 березня 2013). Disease amelioration with tocilizumab in a treatment-resistant patient with neuromyelitis optica: implication for cellular immune responses. JAMA Neurol. 70 (3): 390—393. doi:10.1001/jamaneurol.2013.668. PMID 23599943. (англ.)
  17. ↑ Ayzenberg I, Kleiter I, Schröder A, Hellwig K, Chan A, Yamamura T, Gold R; Kleiter; Schröder; Hellwig; Chan; Yamamura; Gold (1 березня 2013). Interleukin 6 receptor blockade in patients with neuromyelitis optica nonresponsive to anti-CD20 therapy. JAMA Neurol. 70 (3): 394—397. doi:10.1001/jamaneurol.2013.1246. PMID 23358868. (англ.)
  18. ↑ Araki M, Aranami T, Matsuoka T, Nakamura M, Miyake S, Yamamura T; Aranami; Matsuoka; Nakamura; Miyake; Yamamura (Липень 2013). Clinical improvement in a patient with neuromyelitis optica following therapy with the anti-IL-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Mod Rheumatol. 23 (4): 827—831. doi:10.1007/s10165-012-0715-9. PMC 3713263. PMID 22782533. (англ.)
  19. ↑ Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (January 2017). TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis. Cytokine. 89: 127—135. doi:10.1016/j.cyto.2016.01.021. PMID 26854213. (англ.)
  20. ↑ Roche links with UK gov for ground-breaking PAH trial. PharmaTimes Media Ltd. 6 січня 2016. Архів оригіналу за 6 березня 2016. Процитовано 24 лютого 2017. [Архівовано 2016-03-06 у Wayback Machine.] (англ.)
  21. ↑ Препарат Актемра (тоцилизумаб) компании Roche будет исследоваться в качестве средства для лечения сахарного диабета [Архівовано 2017-02-25 у Wayback Machine.] (рос.)
  22. ↑ Dinnendahl, V; Fricke, U, ред. (2010). Arzneistoff-Profile (нім.). Т. 4 (вид. 23). Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  23. ↑ http://www.vidal.ru/drugs/molecule-in/1922 (рос.)
  24. ↑ Фавипиравир, тоцилизумаб и вакцины от Covid-19. Какие лекарства изобретают и применяют от коронавируса [Архівовано 2020-03-22 у Wayback Machine.] (рос.)
  25. ↑ «Тоцилизумаб» против коронавируса: что известно об этом препарате и действительно ли он помогает (рос.)
  26. ↑ David J Cennimo Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Updated: Mar 20, 2020 Medscape. Drugs & Diseases. Infectious Diseases (Chief Editor: Michael Stuart Bronze) [1] (англ.)
  27. ↑ Genentech Initiates Phase III Clinical Trial of Actemra in Hospitalized Patients with Severe COVID-19 Pneumonia. Genentech. 2020 Mar 18. Available at https://www.gene.com/media/press-releases/14841/2020-03-18/genentech-initiates-phase-iii-clinical-t. (англ.)
  28. ↑ Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia. www.roche.com (англ.). Процитовано 23 жовтня 2020.
  29. ↑ Xiaoling Xu, Mingfeng Han, Tiantian Li, Wei Sun, Dongsheng Wang, Binqing Fu, Yonggang Zhou, Xiaohu Zheng, Yun Yang, Xiuyong Li, Xiaohua Zhang, Aijun Pan, Haiming Wei Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. PNAS. April 29, 2020 https://doi.org/10.1073/pnas.2005615117 [2] (англ.)
  30. ↑ Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia. [3] (англ.)
  31. ↑ Roche's phase III EMPACTA study showed Actemra/RoActemra reduced the likelihood of needing mechanical ventilation in hospitalised patients with COVID-19 associated pneumonia. Basel, 18 September 2020. [4] (англ.)
  32. ↑ Stone, John H.; Frigault, Matthew J.; Serling-Boyd, Naomi J.; Fernandes, Ana D.; Harvey, Liam; Foulkes, Andrea S.; Horick, Nora K.; Healy, Brian C.; Shah, Ruta (21 жовтня 2020). Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. New England Journal of Medicine. Т. 0, № 0. с. null. doi:10.1056/NEJMoa2028836. ISSN 0028-4793. Процитовано 23 жовтня 2020.
  33. ↑ Наказ МОЗ України від 31.12.2020 № 3094 «Про внесення змін до протоколу „Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)“» 31 грудня 2020 [5]
  34. ↑ ICNARC [6] (англ.)
  35. ↑ Nicola Davis. Arthritis drugs could help save lives of Covid patients, research finds. The Guardian. 7.1. 2021 [7]

Посилання

[ред. | ред. код]
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Тоцилізумаб&oldid=43899399