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Ketotifene

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Ketotifene
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC19H19NOS
Massa molecolare (u)309,426 g/mol
Numero CAS34580-14-8
Numero EINECS252-099-7
Codice ATCR06AX17
PubChem3827
DrugBankDBDB00920
SMILES
CN1CCC(=C2C3=C(C(=O)CC4=CC=CC=C42)SC=C3)CC1
Dati farmacocinetici
Emivita12 ore
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi H302
Consigli P---[1]
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Il ketotifene è un farmaco antistaminico di seconda generazione, antagonista non competitivo dei recettori H1 dell'istamina. Il farmaco si trova in commercio come un sale dell'acido fumarico, ketotifene fumarato, ed è disponibile sia nella forma di soluzione oftalmica allo 0,025% e allo 0,05%, sia di compresse da 2 mg. Ketotifene è venduto in Italia dalla società farmaceutica Thèa Farma con il nome di Zaditen (0,025%) e dalla Visufarma con il farmaco Eustamyl (flaconcini monodose allo 0,05%). Poiché il brevetto è scaduto diverse società farmaceutiche commercializzano la molecola come medicinale equivalente.

Farmacodinamica

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Ketotifene è un antistaminico ad azione inibitoria non competitiva sui recettori istaminici H1. Il farmaco ha anche un'attività stabilizzante sui mastociti,[2][3] ostacolandone la liberazione di istamina,[4] con un effetto simile a quello dei cromoni.[5][6][7] Possiede inoltre attività antileucotrienica funzionale e di inibizione della liberazione di mediatori chimici da parte delle mastcellule coinvolte nelle reazioni di ipersensibilità,[8][9][10] di riduzione dell'attivazione degli eosinofili e del loro flusso verso la sede dell'infiammazione.[11][12] Infine il farmaco possiede un'attività inibitoria sulle fosfodiesterasi (effetto simile a quello della teofillina).

Farmacocinetica

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Dopo la somministrazione orale ketotifene è assorbito dal tratto gastrointestinale in modo pressoché completo. Il farmaco subisce però un importante effetto di primo passaggio epatico, che ne limita la biodisponibilità a circa il 50%. La biodisponibilità non sembra essere influenzata dalla concomitante assunzione di cibo. Nell'adulto la concentrazione plasmatica massima (Cmax) del farmaco viene raggiunta tra le 2 e le 4 ore. Nel bambino il picco di massima concentrazione è anticipato tra 1 e 2 ore. Il farmaco si lega alle proteine plasmatiche nella misura del 75%.[13] L'eliminazione del ketotifene appare bifasica: l'emivita breve è di circa 3-5 ore, quella prolungata di circa 21 ore. Il metabolismo di ketotifene avviene nel fegato con processi di glucoronoconiugazione e di demetilazione che danno luogo, rispettivamente, a ketotifene-N-glucuronide, inattivo, e nor-ketotifene, il metabolita attivo. Il 60-70% della dose somministrata è eliminato per via urinaria, prevalentemente sotto forma di metaboliti inattivi, nel giro di 48 ore. Una quota variabile dal 30 al 40% della dose viene invece eliminata con le feci.[14]

Usi clinici

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Ketotifene è utilizzato nel trattamento della rinite allergica,[15] della febbre da fieno,[16][17] dell'asma allergico,[18][19][20] dell'orticaria cronica idiopatica,[21][22][23][24] di diverse tipologie di allergie cutanee che causano prurito come ad esempio la dermatite atopica[25][26][27] o le punture di insetto. Nella forma di collirio l'uso è riservato al trattamento della congiuntivite allergica.[28][29][30]
Ketotifene trova anche impiego nella profilassi dell'asma.[31][32][33]

Effetti collaterali e indesiderati

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In corso di trattamento sono state segnalate sedazione e eccessiva sonnolenza diurna, sia pure in misura minore rispetto agli antistaminici di prima generazione e particolarmente all'inizio del trattamento. Cefalea, vertigini, nausea, vomito, dispepsia, epigastralgia, secchezza delle fauci, aumento dell'appetito e aumento ponderale sono altri effetti indesiderati relativamente comuni.

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo. Ne deve essere evitato l'uso anche in pazienti in trattamento con antidiabetici orali, in caso di epilessia e nelle donne che allattano al seno.

Dosi terapeutiche

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Il dosaggio usuale negli adulti equivale a 2 mg di ketotifene (1 compressa contenente ketotifene fumarato acido 2,75 mg, pari a 2 mg di principio attivo) una volta al giorno, preferibilmente la sera. In alcuni soggetti il dosaggio può dover essere incrementato fino a 4 mg al dì, suddivisi in due somministrazioni, al mattino e alla sera. Nei bambini, oltre i 3 anni di età, il dosaggio equivale a quello degli adulti, cioè 2 mg una volta al giorno.

Sovradosaggio

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I sintomi principali includono marcata ESD e grave sedazione che possono evolvere fino al coma. In alcuni soggetti si manifestano disorientamento e confusione, ipereccitabilità, bradi o tachicardia, dispnea e nei casi più gravi depressione respiratoria. Sono possibili convulsioni, in particolare in età pediatrica.
Il trattamento include la lavanda gastrica mentre l'emesi potrebbe rivelarsi controproducente per il rischio di facilitare le convulsioni. Somministrare carbone attivo e attivare le normali misure di sostegno a respiro e attività cardiocircolatoria.

Gravidanza e allattamento

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Ketotifene attraversa la barriera placentare ma gli studi sperimentali non hanno evidenziato effetti teratogeni. Tuttavia il farmaco può essere somministrato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità.
Il farmaco, come altri antistaminici, viene secreto nel latte materno e pertanto le donne che allattano al seno non dovrebbero assumere ketotifene.

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 08.10.2012 riferita al fumarato
  2. ^ J. Ruh, F. Vogel; E. Schmidt, In vivo assessment of villous microcirculation in the rat small intestine in indomethacin-induced inflammation: role of mast-cell stabilizer Ketotifen., in Acta Physiol Scand, vol. 170, n. 2, Oct 2000, pp. 137-43, PMID 11114951.
  3. ^ F. Karmeli, R. Eliakim; E. Okon; D. Rachmilewitz, Gastric mucosal damage by ethanol is mediated by substance P and prevented by ketotifen, a mast cell stabilizer., in Gastroenterology, vol. 100, 5 Pt 1, maggio 1991, pp. 1206-16, PMID 1707383.
  4. ^ A. Truneh, JR. White; FL. Pearce, Effect of ketotifen and oxatomide on histamine secretion from mast cells., in Agents Actions, vol. 12, n. 1-2, Apr 1982, pp. 206-9, PMID 6177216.
  5. ^ TK. Klooker, B. Braak; KE. Koopman; O. Welting; MM. Wouters; S. van der Heide; M. Schemann; SC. Bischoff; RM. van den Wijngaard; GE. Boeckxstaens, The mast cell stabiliser ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome., in Gut, vol. 59, n. 9, Sep 2010, pp. 1213-21, DOI:10.1136/gut.2010.213108, PMID 20650926.
  6. ^ Drugs for asthma: mast-cell stabilisers., in Br Med J (Clin Res Ed), vol. 282, n. 6269, Mar 1981, pp. 1072-3, PMID 6783253.
  7. ^ W. Split, M. Szmidt; A. Prusiński; J. Rozniecki, [Effectiveness of ketotifen--a drug stabilizing mast cell membranes--in the treatment of chronic forms of Horton's headache]., in Neurol Neurochir Pol, vol. 18, n. 2, pp. 105-9, PMID 6207450.
  8. ^ H. Tomioka, S. Yoshida; M. Tanaka; A. Kumagai, Inhibition of chemical mediator release from human leukocytes by a new antiasthma drug, HC 20-511 (ketotifen)., in Monogr Allergy, vol. 14, 1979, pp. 313-7, PMID 91958.
  9. ^ LP. Craps, Immunologic and therapeutic aspects of ketotifen., in J Allergy Clin Immunol, vol. 76, 2 Pt 2, Aug 1985, pp. 389-93, PMID 4019961.
  10. ^ LP. Craps, UM. Ney, Ketotifen: current views on its mechanism of action and their therapeutic implications., in Respiration, vol. 45, n. 4, 1984, pp. 411-21, PMID 6206536.
  11. ^ M. Nabe, H. Miyagawa; DK. Agrawal; H. Sugiyama; RG. Townley, The effect of ketotifen on eosinophils as measured at LTC4 release and by chemotaxis., in Allergy Proc, vol. 12, n. 4, pp. 267-71, PMID 1936977.
  12. ^ G. Woerly, S. Loiseau; M. Loyens; C. Schoch; M. Capron, Inhibitory effects of ketotifen on eotaxin-dependent activation of eosinophils: consequences for allergic eye diseases., in Allergy, vol. 58, n. 5, maggio 2003, pp. 397-406, PMID 12752326.
  13. ^ X. Chen, D. Zhong; D. Liu; Y. Wang; Y. Han; J. Gu, Determination of ketotifen and its conjugated metabolite in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry: application to a pharmacokinetic study., in Rapid Commun Mass Spectrom, vol. 17, n. 22, 2003, pp. 2459-63, DOI:10.1002/rcm.1189, PMID 14608613.
  14. ^ A. Grahnén, A. Lönnebo; O. Beck; SA. Eckernäs; B. Dahlström; B. Lindström, Pharmacokinetics of ketotifen after oral administration to healthy male subjects., in Biopharm Drug Dispos, vol. 13, n. 4, maggio 1992, pp. 255-62, PMID 1600111.
  15. ^ M. Okuda, Clinical investigation of ketotifen in perennial allergic rhinitis: a double-blind comparative study of ketotifen and clemastine fumarate., in Rhinology, vol. 22, n. 3, Sep 1984, pp. 171-82, PMID 6390659.
  16. ^ D. Wheatley, Ketotifen in hay fever and allergic rhinitis., in Practitioner, vol. 228, n. 1393, Jul 1984, pp. 685-6, PMID 6379633.
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  22. ^ KM. Taube, KD. Wozniak; W. Lässig, [Ketotifen treatment of chronic urticaria. An open study of therapeutically difficult courses]., in Z Hautkr, vol. 60, n. 23, Dec 1985, pp. 1878, 1881-2, 1885, PMID 4090577.
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  24. ^ O. Taşkapan, Y. Harmanyeri, Ketotifen and chronic urticaria., in Arch Dermatol, vol. 134, n. 2, Feb 1998, pp. 240-1, PMID 9487221.
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