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Inibitori delle JAK

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Gli inibitori della Janus chinasi, noti anche come JAK inibitori o jakinibs,[1] sono una categoria di farmaci che inibiscono uno o più enzimi della famiglia delle Janus chinasi (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2), interferendo così con la via di segnalazione delle JAK/STAT.

Passaggi chiave del percorso JAK-STAT. La segnalazione JAK-STAT è composta da tre proteine principali: recettori della superficie cellulare, Janus chinasi (JAK) e trasduttore di segnale e attivatore delle proteine di trascrizione (STAT). Una volta che un ligando (triangolo rosso) si lega al recettore, i JAK aggiungono fosfati (cerchi rossi) al recettore. Due proteine STAT si legano quindi ai fosfati e quindi le STAT vengono fosforilate dai JAK per formare un dimero. Il dimero entra nel nucleo, si lega al DNA e provoca la trascrizione dei geni bersaglio.[senza fonte]

Questi inibitori hanno un'applicazione terapeutica nel trattamento del cancro e di alcune malattie infiammatorie[1][2] sia in ambito reumatologico[3] che dermatologico[4]. Rivestono un ruolo anche nel trattamento di alcune malattie autoimmuni perché agiscono principalmente sui linfociti. Lo sviluppo di inibitori selettivi di JAK3 è un settore molto attivo della ricerca farmacologica.[5]

Farmaci noti

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Farmaci approvati

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  • Ruxolitinib (nomi commerciali Jakafi e Jakavi) contro JAK1/JAK2 mielofibrosi,[6][7][8] e artrite reumatoide.[9] Approvato dalla FDA degli Stati Uniti nel novembre 2011 per mielofibrosi (intermedia o ad alto rischio) e policitemia vera, in pazienti con risposta inadeguata o intolleranti all'idrossiurea.[10]
  • Tofacitinib (nomi commerciali Xeljanz e Jakvinus, precedentemente noto come tasocitinib e CP-690550) contro JAK3 per la psoriasi e l'artrite reumatoide.[11] La FDA statunitense lo ha approvato nel novembre 2012 per l'artrite reumatoide (da moderatamente a gravemente attiva) in pazienti che avevano una risposta inadeguata o intolleranza al metotrexato.[12]
  • Oclacitinib (nome commerciale Apoquel) - contro JAK1[13] per il controllo del prurito associato a dermatite allergica e il controllo della dermatite atopica nei cani di almeno 12 mesi di età.[14][15]
  • Baricitinib (nome commerciale Olumiant) contro JAK1 e JAK2 per l'artrite reumatoide.[16]
  • Peficitinib (ASP015K, JNJ-54781532; nome commerciale Smyraf) inibisce principalmente JAK3 e viene usato per il trattamento dell'artrite reumatoide.[17][18] Approvato per l'uso in Giappone nel 2019.[19]
  • Fedratinib (SAR302503; nome commerciale Inrebic) è un inibitore JAK2 per il trattamento della mielofibrosi primaria (incluso in pazienti precedentemente trattati con ruxolitinib) o mielofibrosi secondaria (post-policitemia vera o trombocitemia post- essenziale. Approvata dalla US FDA il 16 agosto 2019.[20][21]
  • Upadacitinib (nome commerciale Rinvoq; ABT-494) contro JAK1 per l'artrite reumatoide. Approvato dalla FDA degli Stati Uniti il 16 agosto 2019.[22]
  • Abrocitinib (PF-04965842, nome commerciale Cibinqo) contro JAK1 per dermatite atopica e psoriasi da moderata a grave.[23][24][25] Approvato dall'FDA nel 2022.[26]

Farmaci in sperimentazione

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Farmaci indicati in off label

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Meccanismo d'azione

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Sinossi dei segnali e vie di trasduzione coinvolte nell'apoptosi.

Le citochine svolgono ruoli chiave nel controllo della crescita cellulare e della risposta immunitaria. Molte citochine funzionano legandosi e attivando i recettori delle citochine di tipo I e di tipo II. Questi recettori a loro volta si basano sulla famiglia di enzimi Janus chinasi (JAK) per la trasduzione del segnale. Quindi i farmaci che inibiscono l'attività di queste chinasi Janus bloccano la via di segnalazione delle citochine.[1]

Più specificamente, sono recettori di citochine attivati fosforilati Janus chinasi. Questi recettori fosforilati a loro volta reclutano fattori di trascrizione STAT che modulano la trascrizione genica.[42]

Il primo inibitore di JAK a raggiungere gli studi clinici è stato tofacitinib. il tofacitinib è un inibitore specifico di JAK3 (IC 50 = 2 nM) capace di bloccare l'attività di IL-2, IL-4, IL-15 e IL-21. Quindi la differenziazione delle cellule Th2 è bloccata e pertanto tofacitinib è efficace nel trattamento delle malattie allergiche. Tofacitinib in misura minore inibisce anche su JAK1 (IC 50 = 100 nM) e JAK2 (IC 50 = 20 nM) che a sua volta blocca IFN-γ e IL-6 segnalazione e conseguentemente differenziazione cellulare Th1.[1]

Un meccanismo (rilevante per la psoriasi) è che il blocco dell'IL-23, dipendente da Jak, riduce l'IL-17 e il danno che esso provoca.[4]

Note

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  1. ^ a b c d Kontzias A, Kotlyar A, Laurence A, Changelian P, O'Shea JJ, Jakinibs: a new class of kinase inhibitors in cancer and autoimmune disease, in Current Opinion in Pharmacology, vol. 12, n. 4, agosto 2012, pp. 464-70, DOI:10.1016/j.coph.2012.06.008, PMC 3419278, PMID 22819198.
  2. ^ Pesu M, Laurence A, Kishore N, Zwillich SH, Chan G, O'Shea JJ, Therapeutic targeting of Janus kinases, in Immunological Reviews, vol. 223, giugno 2008, pp. 132-42, DOI:10.1111/j.1600-065X.2008.00644.x, PMC 2634846, PMID 18613833.
  3. ^ Norman P, Selective JAK inhibitors in development for rheumatoid arthritis, in Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 23, n. 8, agosto 2014, pp. 1067-77, DOI:10.1517/13543784.2014.918604, PMID 24818516.
  4. ^ a b JAK Inhibitors Showing Promise for Many Skin Problems - Conditions ranging from alopecia to vitiligo, su medpagetoday.com, 6 luglio 2017.
  5. ^ Forster M, Gehringer M, Laufer SA, Recent advances in JAK3 inhibition: Isoform selectivity by covalent cysteine targeting, in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 27, n. 18, settembre 2017, pp. 4229-4237, DOI:10.1016/j.bmcl.2017.07.079, PMID 28844493.
  6. ^ Vaddi K, Sarlis NJ, Gupta V, Ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis, in Expert Opinion on Pharmacotherapy, vol. 13, n. 16, novembre 2012, pp. 2397-407, DOI:10.1517/14656566.2012.732998, PMID 23051187.
  7. ^ Ruxolitinib (Jakafi) for myelofibrosis, in The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, vol. 54, n. 1387, aprile 2012, pp. 27-8, PMID 22469651.
  8. ^ Ostojic A, Vrhovac R, Verstovsek S, Ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis, in Drugs of Today, vol. 47, n. 11, novembre 2011, pp. 817-27, DOI:10.1358/dot.2011.47.11.1708829, PMID 22146225.
  9. ^ Mesa RA, Yasothan U, Kirkpatrick P, Ruxolitinib, in Nature Reviews. Drug Discovery, vol. 11, n. 2, febbraio 2012, pp. 103-4, DOI:10.1038/nrd3652, PMID 22293561.
  10. ^ Jakafi (ruxolitinib) Tablets, for Oral Use. Full Prescribing Information (PDF), su jakafi.com, Incyte Corporation. Wilmington, DE 19803. URL consultato il 16 luglio 2016.
  11. ^ Zerbini CA, Lomonte AB, Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis, in Expert Review of Clinical Immunology, vol. 8, n. 4, maggio 2012, pp. 319-31, DOI:10.1586/eci.12.19, PMID 22607178.
  12. ^ Xeljanz (tofacitinib) Tablets, for Oral Use and Xeljanz XR (tofacitinib) Extended Release Tablets, for Oral Use. Full Prescribing Information, su labeling.pfizer.com, Pfizer Labs. Division of Pfizer, Inc. NY, NY 10017. URL consultato il 16 luglio 2016.
  13. ^ Gonzales AJ, Bowman JW, Fici GJ, Zhang M, Mann DW, Mitton-Fry M, Oclacitinib (APOQUEL(®)) is a novel Janus kinase inhibitor with activity against cytokines involved in allergy, in Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, vol. 37, n. 4, agosto 2014, pp. 317-24, DOI:10.1111/jvp.12101, PMC 4265276, PMID 24495176.
  14. ^ FDA Approves Apoquel (oclacitinib tablet) to Control Itch and Inflammation in Allergic Dogs, su news.zoetis.com, Zoetis, 16 maggio 2013. URL consultato il 23 febbraio 2017 (archiviato dall'url originale il 23 febbraio 2017).
  15. ^ Apoquel (oclacitinib maleate tablet) Full Prescribing Information (PDF), su zoetisus.com, Zoetis Inc. Kalamazoo, MI 49007. URL consultato il 23 febbraio 2017.
  16. ^ FDA Approves OLUMIANT® (baricitinib) 2-mg Tablets for the Treatment of Adults with Moderately-to-Severely Active Rheumatoid Arthritis, su Eli Lilly and Company, 1º giugno 2018. URL consultato il 21 agosto 2018.
  17. ^ Kivitz AJ, Gutierrez-Ureña SR, Poiley J, Genovese MC, Kristy R, Shay K, Wang X, Garg JP, Zubrzycka-Sienkiewicz A, Peficitinib, a JAK Inhibitor, in the Treatment of Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis in Patients With an Inadequate Response to Methotrexate, in Arthritis & Rheumatology, vol. 69, n. 4, aprile 2017, pp. 709-719, DOI:10.1002/art.39955, PMID 27748083.
  18. ^ Genovese MC, Greenwald M, Codding C, Zubrzycka-Sienkiewicz A, Kivitz AJ, Wang A, Shay K, Wang X, Garg JP, Cardiel MH, Peficitinib, a JAK Inhibitor, in Combination With Limited Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in the Treatment of Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis, in Arthritis & Rheumatology, vol. 69, n. 5, maggio 2017, pp. 932-942, DOI:10.1002/art.40054, PMID 28118538.
  19. ^ Markham A, Keam SJ, Peficitinib: First Global Approval, in Drugs, vol. 79, n. 8, giugno 2019, pp. 887-891, DOI:10.1007/s40265-019-01131-y, PMID 31093950.
  20. ^ (EN) FDA approves treatment for patients with rare bone marrow disorder, su FDA, 16 agosto 2019. URL consultato il 16 agosto 2019.
  21. ^ U.S. FDA Approves INREBIC® (Fedratinib) as First New Treatment in Nearly a Decade for Patients With Myelofibrosis, su ir.celgene.com. URL consultato il 16 agosto 2019 (archiviato dall'url originale il 16 agosto 2019).
  22. ^ (EN) AbbVie Receives FDA Approval of RINVOQ™ (upadacitinib), an Oral JAK Inhibitor For The Treatment of Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis | AbbVie News Center, su news.abbvie.com. URL consultato il 16 agosto 2019.
  23. ^ Clinical Trials with PF04965842, su clinicaltrials.gov. URL consultato il 21 maggio 2017.
  24. ^ Abrocitinib (PF-04965842), su medchemexpress.com, MedChemExpress. URL consultato il 21 novembre 2019.
  25. ^ Study to Evaluate Efficacy and Safety of PF-04965842 in Subjects Aged 12 Years And Older With Moderate to Severe Atopic Dermatitis (JADE Mono-1), su clinicaltrials.gov. URL consultato il 21 novembre 2019.
  26. ^ Pfizer Press Release Cibinqo, Jan 14, 2022, su pfizer.com.
  27. ^ Clinical Trials with GLPG0634, su clinicaltrials.gov. URL consultato il 16 luglio 2016.
  28. ^ Liu D, Mamorska-Dyga A, Syk inhibitors in clinical development for hematological malignancies, in Journal of Hematology & Oncology, vol. 10, n. 1, luglio 2017, p. 145, DOI:10.1186/s13045-017-0512-1, PMC 5534090, PMID 28754125.
  29. ^ Clinical trials with LY2784544 (Gandotinib), su clinicaltrials.gov. URL consultato il 16 luglio 2016.
  30. ^ Shabbir M, Stuart R, Lestaurtinib, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor: from bench to bedside, in Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 19, n. 3, marzo 2010, pp. 427-36, DOI:10.1517/13543781003598862, PMID 20141349.
  31. ^ Momelotinib in Transfusion-Dependent Adults with Primary Myelofibrosis (PMF) or Post-polycythemia Vera or Post-essential Thrombocythemia Myelofibrosis (Post-PV/ET MF), su clinicaltrials.gov. URL consultato il 16 luglio 2016.
  32. ^ Momelotinib Combined with Capecitabine and Oxaliplatin in Adults with Relapsed/Refractory Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, su clinicaltrials.gov. URL consultato il 16 luglio 2016.
  33. ^ Hart S, Goh KC, Novotny-Diermayr V, Hu CY, Hentze H, Tan YC, Madan B, Amalini C, Loh YK, Ong LC, William AD, Lee A, Poulsen A, Jayaraman R, Ong KH, Ethirajulu K, Dymock BW, Wood JW, SB1518, a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies, in Leukemia, vol. 25, n. 11, novembre 2011, pp. 1751-9, DOI:10.1038/leu.2011.148, PMID 21691275.
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  39. ^ E Gershon, In Hairless Man, Arthritis Drug Spurs Hair Growth — Lots of It, in Yale News, 19 giugno 2014. URL consultato il 16 luglio 2016.
  40. ^ Harel S, Higgins CA, Cerise JE, Dai Z, Chen JC, Clynes R, Christiano AM, Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hair growth, in Science Advances, vol. 1, n. 9, ottobre 2015, pp. e1500973, Bibcode:2015SciA....1E0973H, DOI:10.1126/sciadv.1500973, PMC 4646834, PMID 26601320.
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  42. ^ Furumoto Y, Gadina M, The arrival of JAK inhibitors: advancing the treatment of immune and hematologic disorders, in BioDrugs, vol. 27, n. 5, ottobre 2013, pp. 431-8, DOI:10.1007/s40259-013-0040-7, PMC 3778139, PMID 23743669.

Voci correlate

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