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Fattore neurotrofico cerebrale

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Il fattore neurotrofico cerebrale o fattore neurotrofico derivato dal cervello (sigla: BDNF, dall'inglese Brain-Derived Neurotrophic Factor) o abrineurina,[1] è una proteina[2] che, nell'Uomo, è codificata dal gene BDNF.[3][4]

Il BDNF è un membro della famiglia dei fattori di crescita delle neurotrofine e agisce su alcuni neuroni del sistema nervoso centrale e del sistema nervoso periferico, aiutando a sostenere la sopravvivenza dei neuroni esistenti e incoraggiando la crescita e la differenziazione di nuovi neuroni e sinapsi.[5][6] Questo effetto è stato osservato nei neuroni sensoriali presenti nella spina dorsale dell'embrione di pollo (Barde et al., 1982) e nei neuroni sensoriale nel ganglio della radice dorsale (Acheson et al., 1995), dell'ippocampo e nei neuroni corticali (Huang e Reichardt, 2001).[7]

Il BDNF è importante anche per la memoria a lungo termine.[8] Sebbene la stragrande maggioranza dei neuroni nel cervello dei mammiferi si formi prenatalmente, parti del cervello adulto mantengono la capacità di far crescere nuovi neuroni dalle cellule staminali neurali attraverso la neurogenesi. Le neurotrofine sono proteine che aiutano a stimolare e controllare proprio la neurogenesi, essendo la BDNF una delle più attive.[9][10][11]

Presentazione

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Il BDNF è stato isolato per la prima volta dal cervello di maiale nel 1982 da Yves-Alain Barde e Hans Thoenen.[12] Da un punto di vista storico, è stato il secondo fattore neurotrofico a essere caratterizzato dopo il fattore di crescita nervosa, scoperto intorno al 1951 da Rita Levi-Montalcini.

Il BDNF, all'interno dell'encefalo, ha un'alta espressione (e dunque una vasta presenza) nell'ippocampo, nella corteccia e nel prosencefalo, aree vitali per l'apprendimento, la memoria e il pensiero.[13] Il percorso TrkB è associato al fattore BDNF (Howells et al., 2000; Kang e Schuman, 1995; Kang et al., 1997; Minichiello, 2009; Patterson et al., 1996; Yamada e Nabeshima, 2003), mentre il percorso TrkA è associato all'NGF;[7] pertanto, i due diversi fattori si legano a due diversi recettori transmembrana (i recettori sono strutture composte da proteine che ricevono "segnali" sottoforma di messaggi chimici). Il BDNF, oltre a attivare il percorso AtkB, attiva anche il percorso PI3 K e aumenta la fosforilazione (l'aggiunta di un gruppo fosfato a una proteina per regolarla) di una particolare proteina, la cAMP Response Element-binding Protein, viene inibita l'apoptosi e la neurodegenerazione (Chen et al., 2015; Jain et al., 2013).[7]

La co-iniezione sottocutanea del BDNF e del fattore neurotrofico ciliare CNTF migliora la rigenerazione dei neuroni motori (Mitsumoto et al., 1994), mentre la somministrazione per via virale del BDNF nell'ippocampo dei ratti ha migliorato la rigenerazione dei neuroni (Jeon et al., 2015); lo stesso effetto rigenerativo è stato osservato nello striato dei ratti affetti dalla malattia di Huntingon indotta attraverso la somministrazione di acido chinolinico (Kells et al., 2004),[7] un metabolita neurotossico del triptofano. L'iniezione di BDNF ha portato a riparazioni del nervo ottico nei conigli. In base agli esperimenti sugli animali, il BDNF ha effetti neurorigenerativi anche sul midollo cervicale spinale danneggiato (Gransee et al., 2015), sul nervo sciatico (Dadon.Nachum et al., 2012), sull'epitelio olfattivo (Frontera et al., 2015; Uranagase et al., 2012) e sul nervo del seno cavernoso del pene (Kim et al., 2012).[7] Sono stati osservati effetti positivi nel comportamento dei ratti colpiti da ischemia cerebrale focale (Kurozumi et al., 2005).[7] Infine, il BDNF migliora la proliferazione delle cellule staminali ematopoietiche e la loro vascolarizzazione (Shmelkov et al., 2005).[7]

Nei topi knockout in cui il gene che esprime il BDNF è stato soppresso, si osserva una riduzione del numero dei neuroni sensoriali, ma non di quelli motori (Conover et al., 1995; Erickson et al., 1996; Ernfors et al., 1994a; Jones et al., 1994).[7] I topi nati senza la capacità di sintetizzare il BDNF pertanto soffrono di difetti dello sviluppo nel cervello e nel sistema nervoso sensoriale e di solito muoiono poco dopo la nascita, suggerendo che il BDNF giochi un ruolo importante nel normale sviluppo neurale.[14]

Il BDNF si ritrova anche nelle cellule staminali ematopoetiche nel midollo osseo e in simili cellule staminali mesenchimali,[7] che poi si diversificano e specializzano in più tipi di cellule. Il BDNF è espresso anche nella retina, nei reni, nella prostata, nei motoneuroni, nei muscoli scheletrici e si trova anche nella saliva.[15][16]

Tuttavia, la barriera emato-encefalica è un sistema di difesa tende a ostacolare l'ingresso di molte sostanze nel sistema nervoso centrale, per cui i fattori neurotrofici assunti dall'esterno vengono bloccati. Un farmaco usato come antidepressivo, il Citalopram (Celexa), aumenta i livelli di BDNF nel plasma sanguigno (Goekint et al., 2011; Haghighi et al, 2013; Ladea e Bran, 2013) e migliora la rigenerazione neuronale nei murini (un tipo di roditore) affetti da infarto ischemico (Espirera et al., 2013).[7] Anche l'Ampakines aumenta i livelli di BDNF nel sangue (Lauterborn et al., 2009). Infine, anche la cistamina può aumentare i livelli di BDNF e si può potenzialmente usare per trattare la malattia di Huntington (Borrell-Pages et al., 2006).[7] Il BDNF viene incrementato nel cervello anche attraverso il trapianto di cellule staminali nel midollo osseo e riduce il danno neuronale negli animali (Berg et al., 2015; Han et al., 2014; Schwerk et al., 2015).[7]

Legami con patologie

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Il BDNF, se presente in livelli eccessivamente alti, porta anche alla proliferazioni di cellule cancerogene, per cui può portare al cancro al seno (Yin et al., 2015) e al cancro ai polmoni (Sinkevicius et al., 2014).[7]

La riduzione del fattore BDNF è associata al morbo di Alzheimer (Ferrer et al., 1999; Phillips et al., 1991), al Parkinson (Howells et al., 2000) e alla malattia di Huntington (Zuccato et al., 2001, 2003, 2008).[7]

I regolatori dell'appetito, come la leptina, l'insulina (una proteina che scompone gli zuccheri complessi in zuccheri semplici) e il polipeptide pancreatico (PP) sono legati al fattore BDNF siccome una restrizione calorica eccessiva riduce i livelli di BDNF. Inoltre, bassi livelli di BDNF sono associati a disturbi alimentari come l'anoressia nervosa, la bulimia nervosa e il binge eating. Inoltre, i bassi livelli di BDNF causati da mutazioni genetiche (come la mutazione "polimorfismo p.Val66Met") sono associati all'obesità e iperfagia. Il fattore BDNF, a causa del suo nesso con l'obesità, può essere studiato per essere usato in una cura contro l'obesità.[17] Anche la mutazione del recettore del BDNF, cioè il recettore AtkB, è correlato all'obesità.[18]

Bassi livelli di BDNF sono correlati anche allo stress e depressione, in base agli esperimenti sui ratti; stress, ansia e depressione hanno anche un effetto negativo sulla neurogenesi nell'ippocampo siccome il BDNF è coinvolto nella neurogenesi. Esiste anche un nesso tra PTSD e BDNF siccome questo disturbo, se inculcato nei roditori, porta a una diminuzione del BDNF nell'ippocampo. L'uso di antidepressivi è correlato al ripristino dei livelli di BDNF[19] e, in generale, l'assenza di stress (e dunque di cortisolo), ansia e depressione favorisce la neurogenesi.

Vari studi hanno mostrato possibili collegamenti tra BDNF e diverse condizioni patologiche quali depressione,[20] schizofrenia,[21] disturbo ossessivo-compulsivo,[22] morbo di Alzheimer,[23] malattia di Huntington,[24] sindrome di Rett,[25] demenza,[26] anoressia nervosa[27] e bulimia nervosa.[28] Livelli aumentati di BDNF possono indurre un cambiamento in uno stato di ricompensa simile a dipendenza da oppiacei quando espresso nell'area tegmentale ventrale nei ratti.[29]

In uno studio sui ratti, si è visto che livelli aumentati di BDNF possono indurre una modifica a uno stato di ricompensa del tipo oppioide-dipendente, quando espressi nell'area tegmentale ventrale dell'encefalo.[30]

Note

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  1. ^ https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/mm/ab5613p
  2. ^ Brain-derived neurotrophic factor, in Growth Factors, vol. 22, n. 3, September 2004, pp. 123-31, DOI:10.1080/08977190410001723308, PMID 15518235.
  3. ^ Molecular cloning of a human gene that is a member of the nerve growth factor family, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 87, n. 20, October 1990, pp. 8060-64, Bibcode:1990PNAS...87.8060J, DOI:10.1073/pnas.87.20.8060, PMID 2236018.
  4. ^ Human and rat brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3: gene structures, distributions, and chromosomal localizations, in Genomics, vol. 10, n. 3, July 1991, pp. 558-68, DOI:10.1016/0888-7543(91)90436-I, PMID 1889806.
  5. ^ A BDNF autocrine loop in adult sensory neurons prevents cell death, in Nature, vol. 374, n. 6521, March 1995, pp. 450-53, Bibcode:1995Natur.374..450A, DOI:10.1038/374450a0, PMID 7700353.
  6. ^ Neurotrophins: roles in neuronal development and function, in Annual Review of Neuroscience, vol. 24, 2001, pp. 677-736, DOI:10.1146/annurev.neuro.24.1.677, PMID 11520916.
  7. ^ a b c d e f g h i j k l m n (EN) Nan Xiao e Quynh-Thu Le, Neurotrophic Factors and Their Potential Applications in Tissue Regeneration, in Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, vol. 64, n. 2, 2016-04, pp. 89–99, DOI:10.1007/s00005-015-0376-4. URL consultato il 30 maggio 2025.
  8. ^ BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, n. 7, February 2008, pp. 2711-16, Bibcode:2008PNAS..105.2711B, DOI:10.1073/pnas.0711863105, PMID 18263738.
  9. ^ Intraventricular administration of BDNF increases the number of newly generated neurons in the adult olfactory bulb, in Molecular and Cellular Neurosciences, vol. 11, n. 4, July 1998, pp. 234-45, DOI:10.1006/mcne.1998.0684, PMID 9675054.
  10. ^ Adenoviral brain-derived neurotrophic factor induces both neostriatal and olfactory neuronal recruitment from endogenous progenitor cells in the adult forebrain, in The Journal of Neuroscience, vol. 21, n. 17, September 2001, pp. 6718-31, DOI:10.1523/JNEUROSCI.21-17-06718.2001, PMID 11517261.
  11. ^ Infusion of brain-derived neurotrophic factor into the lateral ventricle of the adult rat leads to new neurons in the parenchyma of the striatum, septum, thalamus, and hypothalamus, in The Journal of Neuroscience, vol. 21, n. 17, September 2001, pp. 6706-17, DOI:10.1523/JNEUROSCI.21-17-06706.2001, PMID 11517260.
  12. ^ BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling and Synaptic Plasticity, in Cellular and Molecular Neurobiology, vol. 38, n. 3, April 2018, pp. 579-593, DOI:10.1007/s10571-017-0510-4, PMID 28623429.
  13. ^ Brain-derived neurotrophic factor/TrkB signaling in memory processes, in Journal of Pharmacological Sciences, vol. 91, n. 4, April 2003, pp. 267-70, DOI:10.1254/jphs.91.267, PMID 12719654.
  14. ^ Studies on the physiological role of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 in knockout mice, in The International Journal of Developmental Biology, vol. 39, n. 5, October 1995, pp. 799-807, PMID 8645564.
  15. ^ Identification of pro- and mature brain-derived neurotrophic factor in human saliva, in Archives of Oral Biology, vol. 54, n. 7, July 2009, pp. 689-95, DOI:10.1016/j.archoralbio.2009.04.005, PMID 19467646.
  16. ^ Endocrine Crosstalk Between Skeletal Muscle and the Brain, in Frontiers in Neurology, vol. 9, 2018, p. 698, DOI:10.3389/fneur.2018.00698, PMID 30197620.
  17. ^ (EN) Haydeé Rosas-Vargas, José Darío Martínez-Ezquerro e Thierry Bienvenu, Brain-Derived Neurotrophic Factor, Food Intake Regulation, and Obesity, in Archives of Medical Research, vol. 42, n. 6, 1º agosto 2011, pp. 482–494, DOI:10.1016/j.arcmed.2011.09.005. URL consultato il 31 maggio 2025.
  18. ^ (EN) Kirsti Akkermann, Kelli Hiio e Inga Villa, Food restriction leads to binge eating dependent upon the effect of the brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism, in Psychiatry Research, vol. 185, n. 1-2, 2011-01, pp. 39–43, DOI:10.1016/j.psychres.2010.04.024. URL consultato il 31 maggio 2025.
  19. ^ (EN) Zhuang Miao, Yan Wang e Zhongsheng Sun, The Relationships Between Stress, Mental Disorders, and Epigenetic Regulation of BDNF, in International Journal of Molecular Sciences, vol. 21, n. 4, 18 febbraio 2020, pp. 1375, DOI:10.3390/ijms21041375. URL consultato il 1º giugno 2025.
  20. ^ (EN) Daniele Cavaleri, Federico Moretti e Alessandra Bartoccetti, The role of BDNF in major depressive disorder, related clinical features, and antidepressant treatment: Insight from meta-analyses, in Neuroscience & Biobehavioral Reviews, vol. 149, 1º giugno 2023, p. 105159, DOI:10.1016/j.neubiorev.2023.105159. URL consultato il 29 maggio 2023.
  21. ^ Decreased serum BDNF levels in chronic institutionalized schizophrenia on long-term treatment with typical and atypical antipsychotics, in Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, vol. 33, n. 8, November 2009, pp. 1508-12, DOI:10.1016/j.pnpbp.2009.08.011, PMID 19720106.
  22. ^ Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in drug-naïve obsessive-compulsive patients: a case-control study, in Journal of Affective Disorders, vol. 122, 1–2, April 2010, pp. 174-78, DOI:10.1016/j.jad.2009.07.009, PMID 19664825.
  23. ^ Brain-derived neurotrophic factor in neurodegenerative diseases, in Nature Reviews. Neurology, vol. 5, n. 6, June 2009, pp. 311-22, DOI:10.1038/nrneurol.2009.54, PMID 19498435.
  24. ^ Wheel running and environmental enrichment differentially modify exon-specific BDNF expression in the hippocampus of wild-type and pre-motor symptomatic male and female Huntington's disease mice, in Hippocampus, vol. 20, n. 5, May 2010, pp. 621-36, DOI:10.1002/hipo.20658, PMID 19499586.
  25. ^ The common BDNF polymorphism may be a modifier of disease severity in Rett syndrome, in Neurology, vol. 72, n. 14, April 2009, pp. 1242-47, DOI:10.1212/01.wnl.0000345664.72220.6a, PMID 19349604.
  26. ^ Neurotrophins, synaptic plasticity and dementia, in Current Opinion in Neurobiology, vol. 17, n. 3, June 2007, pp. 325-30, DOI:10.1016/j.conb.2007.03.013, PMID 17419049.
  27. ^ Blood levels of brain-derived neurotrophic factor correlate with several psychopathological symptoms in anorexia nervosa patients (PDF), in Neuropsychobiology, vol. 56, n. 4, 2007, pp. 185-90, DOI:10.1159/000120623, PMID 18337636.
  28. ^ A DRD4/BDNF gene-gene interaction associated with maximum BMI in women with bulimia nervosa, in The International Journal of Eating Disorders, vol. 41, n. 1, January 2008, pp. 22-28, DOI:10.1002/eat.20474, PMID 17922530.
  29. ^ Ventral tegmental area BDNF induces an opiate-dependent-like reward state in naive rats, in Science, vol. 324, n. 5935, June 2009, pp. 1732-34, Bibcode:2009Sci...324.1732V, DOI:10.1126/science.1168501, PMID 19478142.
  30. ^ Vargas-Perez H, Ting-A Kee R, Walton CH, Hansen DM, Razavi R, Clarke L, Bufalino MR, Allison DW, Steffensen SC, van der Kooy D, Ventral tegmental area BDNF induces an opiate-dependent-like reward state in naive rats, in Science, vol. 324, n. 5935, giugno 2009, pp. 1732-4, Bibcode:2009Sci...324.1732V, DOI:10.1126/science.1168501, PMC 2913611, PMID 19478142.

Voci correlate

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