Interleucina 1 alfa
 | |||
| Estruturas dispoñibles | |||
|---|---|---|---|
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | ||
| Identificadores | |||
| Símbolos | IL1A (HGNC: 5991) IL-1A, IL1, IL1-ALPHA, IL1F1, interleucina 1 alfa | ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. 2 q14.1 | ||
| Padrón de expresión de ARNm | |||
 | |||
| Máis información | |||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
A interleucina-1 alfa (IL-1α), tamén chamada hematopoetina 1, é unha citocina da familia da interleucina 1 que en humanos está codificada no xene IL1A do cromosoma 2.[1][2] En xeral, a interleucina 1 é responsable da produción de inflamación, e da promoción da febre e sepse. Estanse desenvolvendo inhibidores da IL-1α para interromper eses procesos e tratar as enfermidades causantes.
A IL-1α prodúcena principalmente os macrófagos activados, así como os neutrófilos, células epiteliais e células endoteliais. Posúe actividades metabólicas, fisiolóxicas e hematopoéticas e desempeña un dos papeis centrais na regulación das respostas inmunes. Únese ao receptor de interleucina 1.[3][4] Intervén na vía que activa o factor de necrose tumoral alfa.
Descubrimento
[editar | editar a fonte]A interleucina 1 foi descuberta por Gery en 1972.[5][6][7] Deulle o nome de factor activador do linfocito (LAF) porque era un mitóxeno do linfocito. Ata 1985 non se descubriu que a interleucina 1 consistía en dúas proteínas diferentes, agora chamadas interleucina 1 alfa e interleucina 1 beta.[2]
Nomes alternativos
[editar | editar a fonte]Outros nomes que se lle teñen dado foron factor activador de fibroblastos (FAF), factor activador de linfocitos (LAF), factor activador de células B (BAF), mediador endóxeno do leucocito (LEM), factor activador do timocito derivado de célula epidérmica (ETAF), indutor A amiloide sérico ou factor estimulante do hepatocito (HSP), catabolina, hemopoetina-1 (H-1), piróxeno endóxeno (EP) e factor indutor da proteólise (PIF).
Síntese e estrutura
[editar | editar a fonte]A IL-1α é un membro peculiar da familia das citocinas porque a estrutura do seu precursor sintetizado inicialmente non contén un fragmento de péptido sinal (o mesmo ocorre con IL-1β e a IL-18). Despois de ser procesada pola eliminación de varios aminoácidos N-terminais por proteases específicas, o péptido resultante denomínase forma "madura". A calpaína, unha cisteína protease activada por calcio, asociada coa membrana plasmática, é a responsable primaria da clivaxe do precursor de IL-1α dando a molécula madura.[8] Tanto o precursor de 31 kDa da IL-1α coma a súa forma madura de 18kDa son bioloxicamene activos.
O precursor de 31 kDa de IL-1α sintetízase en asociación con estruturas citoesqueléticas (microtúbulos), a diferenza da maioría das proteínas segregadas, as cales son traducidas en ribosomas asociados do retículo endoplasmático rugoso.
A estrutura tridimensional do IL-1α consta dun barril co extremo aberto composto enteiramente de febras beta-pregadas. A análise da estrutura cristalina da forma madura da IL-1α mostra que ten dous sitios para a unión co receptor de IL-1. Hai un sitio primario de unión[9] localizado no extremo aberto do barril, que é similar pero non idéntico ao da IL-1β.
Produción e fontes celulares
[editar | editar a fonte]A IL-1α prodúcena constitutivamente as células epiteliais. Encóntrase en cantidades substanciais na epiderme humana normal e está distribuída nunha proporción de 1:1 entre as células epidérmicas vivas e as células do estrato córneo da pel.[9][10][11] A produción constitutiva de grandes cantidades do precursor de IL-1α polos queratinocitos epidérmicos saudables interfire co importante papel da IL-1α nas respostas inmunes, funcionando a pel como unha barreira que impide a entrada de microorganismos patóxenos no corpo.
O papel esencial da IL-1α no mantemento da función de barreira da pel, especialmente co paso dos anos,[12] é unha explicación adicional da produción constitutiva de IL-1α na epiderme.
Coa excepción dos queratinocios da pel, algunhas células epiteliais e certas células do sistema nervioso central, o ARNm que codifica a IL-1α (e, por tanto, tamén a propia IL-1α) non se observan en estado de boa saúde na maioría dos tipos celulares, tecidos e sangue, a pesar das amplas actividades fisiolóxicas, metabólicas, haematopoéticas e inmunolóxicas da IL-1α.
Moitas outras células poden ser inducidas só se son activadas a transcribir os xenes da IL-1α e producen a forma precursora da IL-1α.[13] Entre elas están os fibroblastos, macrófagos, granulocitos, eosinófilos, mastocitos e basófilos, células endoteliais, plaquetas, monocitos, liñas de células mieloides, linfocitos T e B, astrocitos, células mesanxiais renais, células de Langerhans, células dendríticas dérmicas, células asasinas naturais, linfocitos granulares grandes, microglía, neutrófilos, células dos ganglios linfáticos, células placentarias maternas e outros tipos de células.
Estes datos suxiren que a IL-1α é unha citocina epidérmica.
Interaccións
[editar | editar a fonte]O IL1A presenta interaccións con HAX1,[14] e NDN.[15]
Aínda que hai moitas interaccións da IL-1α con outras citocinas, a máis consistente e clinicamente máis relevante é o seu sinerxismo co TNF. A IL-1α e o TNF son citocinas da fase aguda que actúan promovendo a febre e a inflamación. Hai poucos exemplos nos cales non se demostrase o sinerxismo entre a IL-1α e o TNFα. Entre eles están a radioprotección, a reacción de Shwartzman, a síntese de PGE2, comportamento de náuseas, produción de óxido nítrico, síntese do factor de crecemento dos nervios, resistencia á insulina, perda de masa corporal media e síntese de IL-8 e quimiocinas.[16]
Moléculas reguladoras
[editar | editar a fonte]A molécula reguladora máis importante da actividade da IL-1α é IL-1Ra, que se produce xeralmente nun exceso molar de 10 a 100 veces.[17] Ademais, a forma soluble da IL-1R de tipo I ten unha alta afinidade pola IL-1α e é producida nun exceso de 5 a 10 veces molar. A IL-10 tamén inhibe a síntese de IL-1α.[18]
Actividade biolóxica
[editar | editar a fonte]In vitro
[editar | editar a fonte]A IL-1α posúe efectos biolóxicos sobre as células no rango picomolar a femtomolar. En concreto, a IL-1α:
- Estimula os queratinocitos e macrófagos para producir IL.
- Induce a síntese de procoláxeno tipo I e III.
- Causa a proliferación de fibroblastos, induce a secreción de colaxenase, induce os rearranxos citoesqueléticos, induce a secreción de IL-6 e GCSF.
- Induce a síntese de ciclooxixenase e a liberación de prostaglandina PGE2.
- Causa a fosforilación de proteínas de shock térmico.
- Causa a proliferación de células de músculo liso, queratinocitos e estimula a liberación doutras citocinas polos queratinocitos.
- Induce a liberación de TNFα por células endoteliais e liberación de Ca2+ de osteoclastos.
- Estimula os hepatocitos para a secreción de proteínas de fase aguda.
- Induce a proliferación de células CD4+, produción de IL-2, células coestimuladoras CD8+/IL-1R+, induce a proliferación de células B maduras e a secreción de inmunoglobulinas.
- Mata un número limitado de tipos de células tumorais.
In vivo
[editar | editar a fonte]Pouco despois do comezo da infección no organismo, a IL-1α activa un conxunto de procesos de resposta no sistema inmunitario. Concretamente, a IL-1α:
- Estimula a proliferación de fibroblastos.
- Induce síntese de proteases, e a subseguinte proteólise do músculo, a liberación de todos os tipos de aminoácidos ao sangue e estimula a síntese de proteínas da fase aguda
- Cambia o contido en ións metálicos do plasma sanguíneo ao incrementar a concentración de cobre e diminuír a de zinc e ferro.
- Incrementa os neutrófilos do sangue.
- Activa a proliferación de linfocitos e induce febre.
A IL-1α administrada topicamente tamén estimula a expresión do factor de crecemento de fibroblastos (FGF) e factor de crecemento epidérmico (EGF), e, en consecuencia, a proliferación de fibroblastos e queratinocitos. Isto, xunto coa presensza dun gran depósito de precursor de IL-1α nos queratinocitos, suxire que a IL-1α liberada localmente pode xogar un importante papel e acelerar a curación de feridas.
A IL-1α protexe contra as doses letais de irradiación γ en ratos,[19][20] posiblemente como resultado da actividade de hemopoetina 1.[21]
Aplicacións
[editar | editar a fonte]Farmacéuticas
[editar | editar a fonte]Os ensaios clínicos realizados coa IL-1α estaban especialmente deseñados para imitar os estudos protectores feitos en animais.[16] A IL-1α foi administrada a pacientes sometidos a transplantes de medula ósea autólogos.[22] O tratamento con 50 ng/kg IL-1α desde o día cero da transferencia de medula ósea autóloga ou de células nai tivo como resultado unha recuperación máis temperá da trombocitopenia en comparación cos controis históricos. A IL-1α está a ser avaliada actualmente en ensaios clínicos como unha terapia potencial en indicacións oncolóxicas.[23]
Un anticorpo terapéutico anti-IL-1α chamado MABp1 está probándose en ensaios clínicos pola súa posible actividade antineoplástica en tumores sólidos.[24] Bloquear a actividade da IL-1α ten o potencial de tratar enfermidades da pel como o acne.[25]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ Nicklin MJ, Weith A, Duff GW (Jan 1994). "A physical map of the region encompassing the human interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-1 receptor antagonist genes". Genomics 19 (2): 382–4. PMID 8188271. doi:10.1006/geno.1994.1076.
- ↑ 2,0 2,1 March CJ, Mosley B, Larsen A, Cerretti DP, Braedt G, Price V, Gillis S, Henney CS, Kronheim SR, Grabstein K (Aug 1985). "Cloning, sequence and expression of two distinct human interleukin-1 complementary DNAs". Nature 315 (6021): 641–7. PMID 2989698. doi:10.1038/315641a0.
- ↑ Bankers-Fulbright JL, Kalli KR, McKean DJ (1996). "Interleukin-1 signal transduction". Life Sciences 59 (2): 61–83. PMID 8699924. doi:10.1016/0024-3205(96)00135-X.
- ↑ Dinarello CA (Jun 1997). "Induction of interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist". Seminars in Oncology 24 (3 Suppl 9): S9–81–S9–93. PMID 9208877.
- ↑ Gery I, Gershon RK, Waksman BH (Jul 1972). "Potentiation of the T-lymphocyte response to mitogens. I. The responding cell". The Journal of Experimental Medicine 136 (1): 128–42. PMC 2139184. PMID 5033417. doi:10.1084/jem.136.1.128.
- ↑ Gery I, Waksman BH (Jul 1972). "Potentiation of the T-lymphocyte response to mitogens. II. The cellular source of potentiating mediator(s)". The Journal of Experimental Medicine 136 (1): 143–55. PMC 2139186. PMID 5033418. doi:10.1084/jem.136.1.143.
- ↑ Gery I, Handschumacher RE (Mar 1974). "Potentiation of the T lymphocyte response to mitogens. III. Properties of the mediator(s) from adherent cells". Cellular Immunology 11 (1–3): 162–9. PMID 4549027. doi:10.1016/0008-8749(74)90016-1.
- ↑ Watanabe N, Kobayashi Y (Nov 1994). "Selective release of a processed form of interleukin 1 alpha". Cytokine 6 (6): 597–601. PMID 7893968. doi:10.1016/1043-4666(94)90046-9.
- ↑ 9,0 9,1 Hauser C, Saurat JH, Schmitt A, Jaunin F, Dayer JM (May 1986). "Interleukin 1 is present in normal human epidermis". Journal of Immunology 136 (9): 3317–23. PMID 3007615.
- ↑ Gahring LC, Buckley A, Daynes RA (Oct 1985). "Presence of epidermal-derived thymocyte activating factor/interleukin 1 in normal human stratum corneum". The Journal of Clinical Investigation 76 (4): 1585–91. PMC 424137. PMID 2997285. doi:10.1172/JCI112141.
- ↑ Schmitt A, Hauser C, Jaunin F, Dayer JM, Saurat JH (1986). "Normal epidermis contains high amounts of natural tissue IL 1 biochemical analysis by HPLC identifies a MW approximately 17 Kd form with a P1 5.7 and a MW approximately 30 Kd form". Lymphokine Research 5 (2): 105–18. PMID 3486328.
- ↑ Barland CO, Zettersten E, Brown BS, Ye J, Elias PM, Ghadially R (Feb 2004). "Imiquimod-induced interleukin-1 alpha stimulation improves barrier homeostasis in aged murine epidermis" (PDF). The Journal of Investigative Dermatology 122 (2): 330–6. PMID 15009713. doi:10.1046/j.0022-202X.2004.22203.x.
- ↑ Feldmann M, Saklatvala J (2001). "Proinflammatory cytokines". En Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M. Cytokine reference: a compendium of cytokines and other mediators of host defense. Boston: Academic Press. pp. 291–306. ISBN 978-0-12-252673-2.
- ↑ Yin H, Morioka H, Towle CA, Vidal M, Watanabe T, Weissbach L (Aug 2001). "Evidence that HAX-1 is an interleukin-1 alpha N-terminal binding protein". Cytokine 15 (3): 122–37. PMID 11554782. doi:10.1006/cyto.2001.0891.
- ↑ Hu B, Wang S, Zhang Y, Feghali CA, Dingman JR, Wright TM (Aug 2003). "A nuclear target for interleukin-1alpha: interaction with the growth suppressor necdin modulates proliferation and collagen expression". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (17): 10008–13. PMC 187743. PMID 12913118. doi:10.1073/pnas.1737765100.
- ↑ 16,0 16,1 Dinarello CA (2001). "IL-1α". En Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M. Cytokine reference: a compendium of cytokines and other mediators of host defense. Boston: Academic Press. pp. 307–318. ISBN 978-0-12-252673-2.
- ↑ Arend WP, Malyak M, Guthridge CJ, Gabay C (1998). "Interleukin-1 receptor antagonist: role in biology". Annual Review of Immunology 16: 27–55. PMID 9597123. doi:10.1146/annurev.immunol.16.1.27.
- ↑ Moore KW, O'Garra A, de Waal Malefyt R, Vieira P, Mosmann TR (1993). "Interleukin-10". Annual Review of Immunology 11: 165–90. PMID 8386517. doi:10.1146/annurev.iy.11.040193.001121.
- ↑ Neta R, Douches S, Oppenheim JJ (Apr 1986). "Interleukin 1 is a radioprotector". Journal of Immunology 136 (7): 2483–5. PMID 3512714.
- ↑ Dorie MJ, Allison AC, Zaghloul MS, Kallman RF (May 1989). "Interleukin 1 protects against the lethal effects of irradiation of mice but has no effect on tumors in the same animals". Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine 191 (1): 23–9. PMID 2654945. doi:10.3181/00379727-191-42884.
- ↑ Constine LS, Harwell S, Keng P, Lee F, Rubin P, Siemann D (Mar 1991). "Interleukin 1 alpha stimulates hemopoiesis but not tumor cell proliferation and protects mice from lethal total body irradiation". International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 20 (3): 447–56. PMID 1995530. doi:10.1016/0360-3016(91)90056-A.
- ↑ Smith JW, Longo DL, Alvord WG, Janik JE, Sharfman WH, Gause BL, Curti BD, Creekmore SP, Holmlund JT, Fenton RG (Mar 1993). "The effects of treatment with interleukin-1 alpha on platelet recovery after high-dose carboplatin". The New England Journal of Medicine 328 (11): 756–61. PMID 8437596. doi:10.1056/NEJM199303183281103.
- ↑ Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (January 2017). "TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis.". Cytokine 89: 127–135. PMID 26854213. doi:10.1016/j.cyto.2016.01.021.
- ↑ Reichert JM (2015). "Antibodies to watch in 2015". mAbs 7 (1): 1–8. PMC 4622967. PMID 25484055. doi:10.4161/19420862.2015.988944.
- ↑ Valente Duarte de Sousa IC (Oct 2014). "Novel pharmacological approaches for the treatment of acne vulgaris". Expert Opinion on Investigational Drugs 23 (10): 1389–410. PMID 24890096. doi:10.1517/13543784.2014.923401.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Outros artigos
[editar | editar a fonte]Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Verweij CL, Bayley JP, Bakker A, Kaijzel EL (2002). Allele specific regulation of cytokine genes: monoallelic expression of the IL-1A gene. Advances in Experimental Medicine and Biology 495. pp. 129–39. ISBN 978-0-306-46656-4. PMID 11774556. doi:10.1007/978-1-4615-0685-0_17.
- Griffin WS, Mrak RE (Aug 2002). "Interleukin-1 in the genesis and progression of and risk for development of neuronal degeneration in Alzheimer's disease". Journal of Leukocyte Biology 72 (2): 233–8. PMC 3835694. PMID 12149413.
- Arend WP (2003). "The balance between IL-1 and IL-1Ra in disease". Cytokine & Growth Factor Reviews 13 (4–5): 323–40. PMID 12220547. doi:10.1016/S1359-6101(02)00020-5.
- Copeland KF (Dec 2005). "Modulation of HIV-1 transcription by cytokines and chemokines". Mini Reviews in Medicinal Chemistry 5 (12): 1093–101. PMID 16375755. doi:10.2174/138955705774933383.
- Schmidt DR, Kao WJ (Jan 2007). "The interrelated role of fibronectin and interleukin-1 in biomaterial-modulated macrophage function". Biomaterials 28 (3): 371–82. PMID 16978691. doi:10.1016/j.biomaterials.2006.08.041.
- Huynh-Ba G, Lang NP, Tonetti MS, Salvi GE (Apr 2007). "The association of the composite IL-1 genotype with periodontitis progression and/or treatment outcomes: a systematic review". Journal of Clinical Periodontology 34 (4): 305–17. PMID 17378887. doi:10.1111/j.1600-051X.2007.01055.x.
Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- IL1A protein, human Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
