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Endophénotype

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L'endophénotype est un terme d'épidémiologie génétique utilisé pour séparer les symptômes comportementaux en phénotypes plus stables ayant un lien génétique. Le concept a été inventé par Bernard Jean et Kenneth R. Lewis dans un document de 1966 tentant d'expliquer la répartition géographique des sauterelles. Ils ont prétendu que la répartition géographique n'a pu être expliquée par l'« exophénotype » apparent et externe des sauterelles, mais par leur « endophénotype » microscopique et interne[1].

L'autre utilisation majeure de ce terme a été en psychiatrie génétique (en), pour combler l'écart entre le haut niveau des symptômes[Quoi ?] et le faible niveau de variabilité génétique, tels que les polymorphismes de nucléotides simples[2]. Il est donc d'autant plus applicable aux troubles plus héréditaires, tels que le trouble bipolaire et la schizophrénie[3]. Depuis, le concept s'est étendu à de nombreux autres domaines, tels que l'étude du TDAH[4], de la toxicomanie[5], la maladie d'Alzheimer[6], de l'obésité[7] et de la fibrose kystique[8]. Certains autres termes ayant un sens similaire, mais qui n'insistent pas sur le lien génétique, sont « phénotype intermédiaire », « marqueur biologique », « trait subclinique », « marqueur de vulnérabilité », et « marqueurs cognitifs »[9],[10]. La force d'un endophénotype est sa capacité à différencier les diagnostics possibles pour des cas qui manifestent des symptômes similaires[11].

Définition

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Dans la recherche en psychiatrie, les critères pour qu'un biomarqueur puisse être appelé « endophénotype » comprennent le fait que[2],[12],[13] :

  1. Un endophénotype doit être différent d'une maladie dans la population ;
  2. Un endophénotype doit être héréditaire ;
  3. Un endophénotype ne doit pas être dépendant de l'état (c'est-à-dire se manifester si la maladie est active ou en rémission) ;
  4. Un endophénotype doit différer de la maladie au sein des familles ;
  5. Un endophénotype doit être présent à un taux plus élevé au sein des familles touchées que dans la population ;
  6. Un endophénotype doit pouvoir être mesuré de façon fiable et être spécifique à la maladie d'intérêt.

Pour la schizophrénie

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Dans le cas de la schizophrénie, le symptôme manifeste peut être une psychose, mais les phénotypes sous-jacents sont, par exemple, un manque de déclenchement sensoriel (en) et un déclin de la mémoire de travail. Ces deux traits ont clairement une composante génétique et peuvent donc être appelés « endophénotypes »[2]. Un candidat sérieux pour l'endophénotype de la schizophrénie est l'inhibition pré-impulsion (en), la capacité d'inhiber la réaction face à des stimuli effrayant[réf. nécessaire].

Certains gènes qui pourraient expliquer certains traits endophénotypiques dans la schizophrénie comprennent :

  • RELN – codant la protéine réprimée dans le cerveau des patients. Dans une étude de 2008, ses variantes ont été associées à la performance aux tests de mémoire de travail verbale et visuelle, dans les familles proches des patients[14].
  • FABP7 (en), codant la Fatty acid-binding protein 7 (brain), un SNP qui a été associé à la schizophrénie dans une étude de 2008[15], est également lié à l'inhibition pré-impulsion chez la souris[15].
  • CHRNA7 (en), codant les récepteurs nicotiniques neuronaux de la sous-unité alpha7 du récepteur à l'acétylcholine. Les récepteurs contenant l'alpha7 sont connus pour améliorer l'inhibition pré-impulsion, ainsi que les états pré-attentifs et soutenus[16].

Pour le trouble bipolaire

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Dans le trouble bipolaire, un endophénotype communément identifié est un déficit en reconnaissance des émotions du visage qui se retrouve chez les personnes ayant un trouble bipolaire, et chez les personnes qui sont « à risque » (c'est-à-dire ayant un parent au premier degré avec trouble bipolaire)[11]. En utilisant l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), cet endophénotype a été lié à un dysfonctionnement dans les régions dorso-latérale et ventro-latérale du cortex préfrontal, le Cortex cingulaire antérieur, le striatum, et l'amygdale[17]. Un polymorphisme dans le gène CACNA1C codant les canaux calciques voltage-dépendants (en) Cav1.2 (en) a été trouvé associé à des déficits de reconnaissance des émotions faciales[18].

Pour le suicide

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Le concept d'endophénotype a également été utilisé dans les études sur le suicide. Les caractéristiques de la personnalité peuvent être considérées comme des endophénotypes qui peuvent exercer un effet de diathèse sur la sensibilité d'un individu à des comportements suicidaires. Bien que l'identification précise de ces endophénotypes est controversée, certains traits, tels que l'impulsivité et l'agressivité, sont souvent cités comme facteurs de risque[19]. Une telle base génétique pour l'un de ces risques endophénotypes a été proposée en 2007 pour être le gène codant la sérotonine des récepteurs 5-HT1B (en), connus pour être pertinents dans les comportements agressifs[20].

Notes et références

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  1. ↑ (en) Bernard John et Kenneth R. Lewis, « Chromosome Variability and Geographic Distribution in Insects », Science, vol. 152,‎ , p. 711–721 (DOI 10.1126/science.152.3723.711, lire en ligne, consulté le ).
  2. ↑ a b et c (en) Irving Gottesman et Todd Gould, « The Endophenotype Concept in Psychiatry: Etymology and Strategic Intentions », The American Journal of Psychiatry, vol. 160, no 4,‎ , p. 636–45 (PMID 12668349, DOI 10.1176/appi.ajp.160.4.636, lire en ligne, consulté le ).
  3. ↑ (en) Tiffany Greenwood, « Initial Heritability Analyses of Endophenotypic Measures for Schizophrenia », Arch Gen Psychiatry, vol. 64, no 11,‎ , p. 1242–50 (PMID 17984393, DOI 10.1001/archpsyc.64.11.1242, lire en ligne, consulté le ).
  4. ↑ (en) R.M. Alderson, M.D. Rapport, K.L. Hudec et D.E. Sarver, « Competing core processes in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): Do working memory deficiencies underlie behavioral inhibition deficits? », Journal of Abnormal Child Psychology, vol. 38,‎ , p. 497–507 (DOI 10.1007/s10802-010-9387-0).
  5. ↑ (en) Karen D. Ersche, P. Simon Jones, Guy B. Williams, Abigail J Turton, Trevor W. Robbins, and Edward T. Bullmore (en), « Abnormal Brain Structure Implicated in Stimulant Drug Addiction », Science, vol. 335, no 6068,‎ , p. 601–4 (PMID 22301321, DOI 10.1126/science.1214463).
  6. ↑ (en) C Reitz, « Endophenotypes in normal brain morphology and Alzheimer's disease: a review », Neuroscience, vol. 164, no 1,‎ , p. 174–90 (PMID 19362127, PMCID 2812814, DOI 10.1016/j.neuroscience.2009.04.006).
  7. ↑ (en) Anthony Comuzzie, « The Genetic Basis of Plasma Variation in Adiponectin, a Global Endophenotype for Obesity and the Metabolic Syndrome », The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 86,‎ , p. 4321–4325 (DOI 10.1210/jc.86.9.4321).
  8. ↑ (en) Stanke Frauke, « An association study on contrasting cystic fibrosis endophenotypes recognizes KRT8 but not KRT18 as a modifier of cystic fibrosis disease severity and CFTR mediated residual chloride secretion », BMC Medical Genetics, vol. 12,‎ , p. 62 (DOI 10.1186/1471-2350-12-62).
  9. ↑ (en) Lenzenweger MF, « Endophenotype, intermediate phenotype, biomarker: Definitions, concept comparisons, clarifications », Depression and Anxiety, vol. 30,‎ , p. 185–189 (PMID 23325718, DOI 10.1002/da.22042)
  10. ↑ (en) Lenzenweger MF, « Thinking clearly about the endophenotype-intermediate phenotype-biomarker distinctions in developmental psychopathology research », Development and Psychopathology, vol. 25,‎ , p. 1347–1357 (PMID 24342844, DOI 10.1017/S0954579413000655).
  11. ↑ a et b (en) Melissa Brotman, « Facial Emotion Labeling Deficits in Children and Adolescents at Risk for Bipolar Disorder », Am J Psychiatry, vol. 165,‎ , p. 385–389 (DOI 10.1176/appi.ajp.2007.06122050).
  12. ↑ (en) « Clinical methods in psychiatric genetics, I: robustness of genetic marker investigative strategies », Acta Psychiatr Scand, vol. 74, no 2,‎ , p. 113–118 (PMID 3465198, DOI 10.1111/j.1600-0447.1986.tb10594.x).
  13. ↑ (en) Beauchaine, TP, « The role of biomarkers and endophenotypes in prevention and treatment of psychopathological disorders », Biomarkers in Medicine, vol. 3,‎ , p. 1–3 (DOI 10.1111/j.1540-5834.2009.00509.x).
  14. ↑ (en) « Replication of linkage on chromosome 7q22 and association of the regional Reelin gene with working memory in schizophrenia families », Molecular Psychiatry (en), vol. 13, no 7,‎ , p. 673–84 (PMID 17684500, DOI 10.1038/sj.mp.4002047).
  15. ↑ a et b (en) « Fabp7 maps to a quantitative trait locus for a schizophrenia endophenotype », PLoS Biol., vol. 5, no 11,‎ , e297 (PMID 18001149, PMCID 2071943, DOI 10.1371/journal.pbio.0050297, lire en ligne).
  16. ↑ (en) « A cog in cognition: How the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor is geared towards improving cognitive deficits », Pharmacology and Therapeutics, vol. 122, no 3,‎ , p. 302–11 (PMID 19351547, DOI 10.1016/j.pharmthera.2009.03.009).
  17. ↑ (en) H Rosen, « Neurocognitive correlates of emotional stimulus processing in pediatric bipolar disorder: a review. », Postgrad Med, vol. 122, no 4,‎ , p. 94–104 (PMID 20675973, DOI 10.3810/pgm.2010.07.2177).
  18. ↑ (en) Marcio Soeiro-de-Souza, « The impact of the CACNA1C risk allele on limbic structures and facial emotions recognition in bipolardisorder subjects and healthy controls », Journal of Affective Disorders, vol. 141,‎ , p. 94–101 (DOI 10.1016/j.jad.2012.03.014).
  19. ↑ (en) Y Dwivedi, The Neurobiological Basis of Suicide, Boca Raton, CRC Press, (lire en ligne).
  20. ↑ (en) « The effect of genetic variation of the serotonin 1B receptor gene on impulsive aggressive behavior and suicide », American Journal of Medical Genetics (en), vol. 144B, no 8,‎ , p. 996–1002 (PMID 17510950, DOI 10.1002/ajmg.b.30521).

Voir aussi

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Article connexe

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Lien externe

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