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Drépanocytose

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Drépanocytose
Anémie falciforme
Érythrocytes falciformes et codocytes parmi des globules rouges normaux
Globule rouge falciforme (pâle, à gauche), typique de la maladie.
Référence MIM 603903
Transmission Autosomique récessive
Chromosome Chromosome 11 p15.5
Gène HBB (en)
Empreinte parentale Non
Mutation Substitution E6V
Nombre d'allèles pathologiques 1
Incidence 312 000 /an en 2010[1]
Prévalence 4,4 millions en 2 015[2]
Diagnostic prénatal Possible
Liste des maladies génétiques à gène identifié
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La drépanocytose[a], également appelée anémie falciforme, hémoglobinose S, et autrefois sicklémie, est une maladie génétique résultant d'une mutation sur un des gènes codant l'hémoglobine. C'est la maladie génétique la plus fréquente dans le monde, avec plus de 300 000 naissances homozygotes concernées chaque année.

La drépanocytose est une maladie à transmission autosomique récessive. Cela signifie que seuls les homozygotes porteurs de deux allèles mutés sont affectés par la maladie. Les hétérozygotes sont porteurs d'un seul allèle muté S : la maladie ne se manifeste pas ou peu, on dit de ces personnes qu'elles ont le trait drépanocytaire ou qu'elles sont des porteurs sains.

Près de deux tiers des cas de drépanocytose se trouvent en Afrique subsaharienne. La maladie est également assez fréquente dans certaines régions de l'Inde, de la péninsule arabique et parmi les populations d'origine africaine dispersées de par le monde. En 2015, on estimait à environ 4,4 millions le nombre total de personnes atteintes de la drépanocytose dans le monde[2], dont 114 000 décès[3].

Chez les sujets homozygotes, la maladie peut se manifester dès l'âge de 5 à 6 mois et occasionner un retard du développement de l'enfant. Elle est susceptible d'induire trois grandes catégories de manifestations cliniques qui peuvent être très variables selon les cas : anémie hémolytique chronique avec épisodes d'aggravation aiguë, prédisposition aux infections bactériennes, et crises vasoocclusives. Une crise aiguë peut être déclenchée par un changement de température, par un stress, par la déshydratation, ainsi que par une altitude élevée. Le diagnostic est posé à l'aide d'un test sanguin.

La prise en charge de la drépanocytose consiste notamment à prévenir les infections à l'aide de vaccins et d'antibiotiques, à assurer une bonne hydratation de l'organisme, à traiter les douleurs induites par les crises, voire en une supplémentation en vitamine B9 (acide folique). On peut également être amené à procéder à une transfusion sanguine ou à l'administration d'hydroxyurée (hydroxycarbamide). L'espérance de vie moyenne de ces patients dans les pays développés varie entre 40 et 60 ans.

Le dépistage est recommandé « à l’ensemble des nouveau-nés » en France[4] comme cela se pratique dans plusieurs pays développés dont le Royaume-Uni. Ce dépistage est devenu officiellement systématique en France chez tous les nouveau-nés, seulement depuis l'arrêté publié au Journal officiel du 3 août 2024[5].

Clinique

La drépanocytose est une maladie de la douleur[6]. En Afrique, avant même sa reconnaissance moderne en 1910, la maladie était connue sous diverses appellations qui renvoient toutes à des crises douloureuses intenses avec la sensation que des os éclatent ou sont broyés[7].

La maladie se présente sous de nombreuses formes très variables, selon le type génétique de mutation, l'âge du sujet, et sa prise en charge médico-sociale. C'est une maladie chronique évolutive, émaillée d'épisodes aigus[8],[9]. D'aggravation progressive, elle peut conduire à diverses complications, aiguës ou chroniques, dont plusieurs présentent un taux de mortalité élevé[10].

Évolution de la maladie

L'affection se signale chez le nouveau-né (dépistage à la naissance), mais sans manifestations car les globules rouges du nouveau-né contiennent encore de 50 à 90 % d'hémoglobine fœtale. Cette période est cependant importante pour organiser une prévention efficace[8].

Les symptômes peuvent apparaître dès l'âge de deux à trois mois, lors de l'apparition de la chaîne bêta de l'hémoglobine. En l'absence de prise de charge médico-sociale, les cinq premières années de vie sont marquées par des infections graves, des épisodes d'anémie aigüe et des crises douloureuses (crises vaso-occlusives) avec un risque important de mortalité[8].

Dans la seconde enfance et à l'adolescence, les crises douloureuses dominent et les complications chroniques commencent à apparaitre (atteintes viscérales : cardiaques, pulmonaires, rénales hépatiques…)[8].

Chez l'adulte, les crises aigües ont tendance à s'espacer. Elles sont déclenchées par divers facteurs favorisants tels qu'une infection, une acidose, une déshydratation, une mauvaise hygiène de vie (tabac, alcool), l'anxiété et le stress, une dépressurisation ou une altitude élevée, un effort physique intense, parmi d'autres causes possibles[11], mais il est bien souvent impossible d'identifier le facteur déclenchant d'une crise particulière. Les crises peuvent être également favorisées par le froid ou un temps sec[12]. La drépanocytose peut conduire à diverses complications aiguës ou chroniques dont plusieurs présentent un taux de mortalité élevé[10].

Manifestations aiguës

Crises vaso-occlusives

[globule rouge anormal de la forme d'une faucille, au dessus de globules rouges sains, circulaires et concaves.

Les globules rouges en forme de faucille tendent à bloquer la circulation sanguine au niveau des capillaires de nombreux organes — os, abdomen, reins, cerveau, rétine, etc. — provoquant douleurs, ischémie, voire nécrose. La fréquence, la durée et la sévérité des crises est extrêmement variable. Les crises douloureuses sont traitées par hydratation, à l'aide d'antalgiques, voire de transfusions sanguines[13].

Les crises vaso-occlusives sont surtout osseuses (touchant les os longs, plus rarement les articulations), elles représentent plus de 90 % des motifs de passage aux urgences des patients drépanocytaires[14].

La douleur provoquée par les crises légères peut être soulagée à l'aide d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que le diclofénac ou le naproxène. Chez la plupart des patients, les crises sévères requièrent l'injection intraveineuse d'opiacés à intervalles réguliers jusqu'à la fin de la crise.

Les crises vaso-occlusives affectant des organes tels que le pénis (priapisme[15]) et les poumons sont prises en charge comme des urgences médicales et traitées par transfusion de globules rouges.

Chez l'enfant de moins de deux ans et demi, les localisations préférentielles sont les doigts et les orteils (« syndrome pied-main » ou dactylite (en) )[13],[14] pouvant apparaître dès l'âge de 6 mois, et susceptible d'être observées chez les enfants porteurs du trait drépanocytaire[16]. L'évolution est favorable en quelques jours avec un traitement symptomatique[13].

Chez le petit enfant et l'enfant plus grand, les crises vaso-occlusives sont plus fréquemment abdominales que chez l'adulte. Elles se présentent comme un syndrome abdominal pseudochirugical.

Syndrome thoracique aigu

Un syndrome thoracique aigu est caractérisé lorsqu'au moins deux des cinq manifestations suivantes sont observées : douleur thoracique, fièvre, infiltrat pulmonaire, atteinte respiratoire, ou hypoxémie[17]. Ces symptômes étant semblables à ceux d'une pneumonie, il est fréquent de traiter les deux affections en même temps[18].

C'est la deuxième cause d'hospitalisation pour la drépanocytose, et la première cause de mortalité des patients drépanocytaires (1 à 5 % des cas)[14], la majorité de ces cas présentant également une crise vaso-occlusive[19]. 20 % des patients hospitalisés pour crise vaso-occlusive développent un syndrome thoracique aigu[14].

Crises anémiques

La drépanocytose est responsable d'une anémie hémolytique chronique. La durée de vie des globules rouges (120 jours normalement) est raccourcie à 20 jours. Cette anémie chronique peut s'aggraver par divers mécanismes, ce qui se manifeste par un teint pâle, une accélération de la fréquence cardiaque et un état de fatigue générale.

La séquestration splénique consiste en une augmentation brutale de la taille de la rate accompagnée d'une chute rapide du taux d'hémoglobine dans le sang. Elle est due à l'accumulation de globules rouges dans la rate aux dépens de la circulation générale. Il s'agit d'une situation d'urgence. Les patients non traités décèdent en une heure ou deux des suites d'un choc hypovolémique. Ces crises sont transitoires, se prolongeant trois ou quatre heures, voire une journée entière[20].

L'anémie aiguë peut être déclenchée par le parvovirus B19, qui affecte directement la production de globules rouges en détruisant les réticulocytes, qui en sont les précurseurs immédiats. L'infection à parvovirus bloque presque complètement la production de globules rouges pendant deux à trois jours, ce qui est quasiment sans conséquence chez un individu sain, mais peut rapidement menacer la vie d'un patient drépanocytaire. Il faut de quatre jours à une semaine pour se remettre d'une telle crise, certains patients ayant besoin d'une transfusion sanguine pour se rétablir[21].

D'autres causes d'anémies aiguës sont des déficits enzymatiques comme le déficit en G6PD[22] ; une nécrose médullaire étendue, souvent fébrile, une ostéomyélite ; carences en fer, en vitamines ; accident transfusionnel [14] etc.

Crise d'asplénie et infections

En raison de ses nombreux capillaires sanguins et de son rôle dans l'élimination des globules rouges défectueux, la rate est fréquemment lésée lors d'une crise drépanocytaire[23]. Elle est généralement atteinte de multiples infarctus tissulaires avant la fin de l'enfance chez les patients homozygotes.

L'atteinte de la rate favorise les risques d'infection par des bactéries encapsulées[24],[25], notamment par des pneumocoques[26] ou des méningocoques. Elles peuvent aussi aggraver l'anémie en cas d'infection par le parvovirus B19.

La protection des drépanocytaires contre le paludisme n'est que relative. Toute fièvre ou anémie aiguë d'un drépanocytaire en provenance d'un pays endémique de paludisme doit faire rechercher un paludisme (d'autant plus grave chez les homozygotes)[14],[27].

Les patients drépanocytaires hospitalisés pour covid-19 ont un risque plus élevé d'évolution sévère[27],[28]. Il en est de même pour d'autres virus tels que ceux de la grippe, de la dengue, le VIH[27]

. Une vaccination préventive, voire la prise d'antibiotiques, peut être recommandée pour se prémunir contre certaines infections particulièrement redoutées chez les patients souffrant d'asplénie fonctionnelle[14],[27].

Accidents vasculaires cérébraux

Ces accidents (AVC) surviennent principalement dans l'enfance à partir de l'âge de trois ans. Ils concernent près de 10 % des drépanocytaires homozygotes de moins de 18 ans. Ils sont plutôt ischémiques dans l'enfance et hémorragiques chez l'adulte jeune[14].

Outre les atteintes directes des atteintes cérébrales, la drépanocytose favorise les thromboses liées à un état inflammatoire, la déshydratation et l'alitement[14].

Manifestations chroniques

Les manifestations chroniques de la drépanocytose associent un retard de taille et de poids, des carences alimentaires (en folates dont le stock est rapidement épuisé, car elles sont indispensables à la production des hématies qui doivent se renouveler très rapidement lors des crises d'anémie) , un retard pubertaire fréquent.

Les troubles viscéraux sont cardiopulmonaires (hypertension pulmonaire[29],[30], hépatiques, rénaux ou urinaires[31]. Il peut exister des anomalies rétiniennes (rétinopathie avec hémorragies)[32], des douleurs chroniques parfois secondaires à des lésions osseuses (ostéonécrose aseptique), cutanées (ulcère de la jambe) parfois sans lésion visible (de type neuropathique)[33],[34],[35], etc.

Les complications chroniques prennent une part croissante dans la prise en charge de la maladie, du fait que l'âge moyen des patients suivis augmente. La drépanocytose est une maladie systémique, ce qui contraste avec son caractère monogénique (liée à un seul gène) et sa présentation très variable selon les individus et au cours de la vie d'un même sujet[35].

Physiopathologie

Génétique

Hémoglobine

Locus du gène HBB sur le bras court du chromosome 11 humain, en position 11p15.5.

L'hémoglobine est la protéine des globules rouges assurant le transport de l'oxygène dans le sang. Il s'agit d'un hétérotétramère constitué de deux paires identiques de deux sous-unités de types différents. L'une de ces sous-unités est dite α (alpha) et est codée par un gène situé sur le chromosome 16 tandis que l'autre sous-unité est codée par un gène du chromosome 11 et est soit de type β (bêta), γ (gamma) ou δ (delta), donnant respectivement l'hémoglobine A de formule α2β2 et notée HbA, l'hémoglobine F de formule α2γ2 et notée HbF, et l'hémoglobine A2 de formule α2δ2 et notée HbA2. L'hémoglobine A est de loin la plus abondante des trois, constituant environ 95 % de l'hémoglobine totale d'un adulte sain.

Mutation

La drépanocytose résulte de la substitution d'une seule base nucléique dans le gène HBB codant la chaîne β de l'hémoglobine A : une paire adénine–thymine est inversée dans la double hélice de l'ADN, ce qui conduit à remplacer un résidu d'adénine par une thymine dans le codon du brin d'ADN sens correspondant au glutamate en position 6, qui se trouve de ce fait remplacé par une valine dans le produit de transcription. Il s'agit d'un polymorphisme nucléotidique. 

 Brin d'ADN normal antisens   3’ TAC CAC GTA GAC TGA GGA CTC CTC TTC AGA 5’
                                 ||| ||| ||| ||| ||| ||| ||| ||| ||| |||
 Brin d'ADN normal sens       5’ ATG GTG CAT CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT 3’
  
                                  0   1   2   3   4   5   6   7   8   9
 ARN messager normal          5’ AUG GUG CAU CUG ACU CCU GAG GAG AAG UCU 3’
                                 Met-Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Glu-Lys-Ser-
Gène HBB normal produisant de l'hémoglobine A
 Brin d'ADN muté antisens     3’ TAC CAC GTA GAC TGA GGA CAC CTC TTC AGA 5’
                                 ||| ||| ||| ||| ||| ||| ||| ||| ||| |||
 Brin d'ADN muté sens         5’ ATG GTG CAT CTG ACT CCT GTG GAG AAG TCT 3’
  
                                  0   1   2   3   4   5   6   7   8   9
 ARN messager muté            5’ AUG GUG CAU CUG ACU CCU GUG GAG AAG UCU 3’
                                 Met-Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu-Lys-Ser-
Gène HBB muté produisant de l'hémoglobine S

La chaîne β produite ne diffère donc d'une chaîne β normale que par un seul résidu d'acide aminé, en position 6 selon la nomenclature historique, ou 7 selon la nomenclature actuelle[b]. L'hémoglobine résultante est dite S, initiale du mot anglais sickle signifiant « faucille », et est notée HbS, de formule α2βS2.

Cette mutation s'est probablement produite plusieurs fois de manière indépendante dans des zones géographiques distinctes, comme le suggèrent les études par enzymes de restriction. Ces haplotypes sont dits Sénégal, Bénin, Cameroun, Bantu (originaire d'Afrique centrale) et arabo-indien (péninsule arabique et sous-continent indien). Ils ont une certaine importance clinique, car certains sont associés à une production accrue d'hémoglobine fœtale HbF, notamment Sénégal et arabo-indien, davantage que Bénin et Cameroun, ce qui tend à atténuer les complications de la maladie[36].

Transmission héréditaire

Mode de transmission des maladies autosomiques récessives telles que la drépanocytose.

La drépanocytose est une maladie génétique à transmission autosomique récessive. Cela signifie que la mutation affecte un chromosome homologue non sexuel (autosome).

Les hétérozygotes porteurs d'un allèle muté S et d'un allèle normal A (notés SA) expriment ces deux allèles, car l'allèle S est codominant. On dit de ces personnes qu'elles ont le trait drépanocytaire : elles sont généralement dépourvues des symptômes de la drépanocytose de sorte qu'on parle de porteurs sains (peu ou pas symptomatiques) présentant simplement des hématies falciformes, ou plus ou moins sujettes à la falciformation, qui ne contiennent pas nécessairement un mélange en proportions égales d'HbA et d'HbS.

Les syndromes drépanocytaires majeurs (voir section Clinique) sont représentés par les homozygotes porteurs de deux allèles mutés (notés SS) et par les hétérozygotes composites qui associent une mutation d'un gène β-globine avec une mutation différente sur l'autre gène (le plus souvent celle de l'hémoglobine C, puis celle de l'hémoglobine E ou β-thalassémie) respectivement notées SC et βS[37].

Compte tenu du caractère autosomique récessif de la transmission de cette maladie, la probabilité de mettre au monde un enfant drépanocytaire est de 100 % si les deux parents sont eux-mêmes atteints de drépanocytose, de 50 % si l'un des deux parents est drépanocytaire tandis que l'autre est porteur du trait drépanocytaire, de 25 % si les deux parents sont porteurs du trait drépanocytaire, et est nulle si l'un des deux parents est sain — et ce même si l'autre parent est drépanocytaire.

Niveau moléculaire

L'hémoglobine S se distingue de l'hémoglobine A par une mobilité électrophorétique plus faible, mais surtout par la solubilité plus faible de sa forme désoxygénée, qui tend à polymériser en chaîne en formant de longues fibres qui déforment le globule rouge. Cela provient de la substitution du résidu de glutamate en position 6 par une valine, c'est-à-dire d'un acide aminé à chaîne latérale chargé négativement par un acide aminé à chaîne latérale aliphatique, et donc apolaire, ce qui crée une zone d'adhérence hydrophobe à la surface de la protéine entre les hélices E et F dans sa forme désoxy, dite tendue.

Ainsi, en situation d'hypoxie — baisse de pression partielle d'oxygène O2 — les molécules d'hémoglobine S tendent à s'agglomérer en longues fibres qui déforment les globules rouges en leur donnant un aspect en faucille ou en feuille d'acanthe. Ce phénomène peut s'observer :

L'hémoglobine composite HbSC, quant à elle, ne polymérise pas comme l'hémoglobine S mais induit la déshydratation du globule rouge, conduisant à sa falciformation. Les enfants porteurs de la mutation SC peuvent présenter les mêmes complications que les enfants homozygotes SS, mais avec une fréquence moindre.

En revanche, le sujet sain présente des globules rouges en forme de disque biconcave quelles que soient les conditions environnementales.

Niveau cellulaire

(en) Capillaire sanguin obstrué par des globules rouges falciformes.

Les globules rouges déformés, ou drépanocytes, sont plus fragiles, ont une durée de vie plus brève, et subissent une destruction anormalement élevée, ce qui conduit à une anémie hémolytique chez les personnes atteintes. La moelle osseuse accélère la production d'érythrocytes mais ne parvient pas à compenser leur destruction lytique.

Pour fixer les idées, un globule rouge fonctionne normalement de trois à quatre mois chez une personne saine, mais les drépanocytes sont détruits au bout de seulement 10 à 20 jours.

Les globules rouges falciformes sont en outre moins souples que les cellules normales, et les épisodes de falciformation répétés tendent à les rendre de plus en plus rigides, de sorte qu'ils conservent leur forme allongée et leur texture rigide même en présence d'une pression partielle d'oxygène élevée. Ces globules rouges sont alors susceptibles de provoquer des ischémies en réduisant l'apport d'oxygène au niveau de différents territoires, d'où des crises douloureuses par infarctus osseux ou infarctus cérébraux, par exemple. Par leur rigidité, les globules rouges falciformes eux-mêmes sont susceptibles d'induire des lésions sur la paroi interne des vaisseaux (endothélium), d'où un risque d'obstruction de ces derniers.

Facteurs de risque

Si la drépanocytose est une maladie monogénique (impliquant un seul gène) son phénotype s'exprime de façon très variable : la maladie est multisystémique, pouvant toucher tous les organes. Elle se manifeste de façon plus ou moins sévère selon les individus. Il est difficile de prévoir sa gravité et même les critères d'évaluation (échelles de gravité) restent un domaine en discussion. La variabilité de la maladie est probablement liée à une combinaison de plusieurs facteurs, non seulement génétiques, mais aussi environnementaux et socioéconomiques[38].

Les facteurs environnementaux qui influencent l'histoire naturelle de la maladie sont climatiques (température, humidité, vitesse des vents, altitude…). La pollution de l'air atmosphérique ou d'intérieur joue aussi un rôle important. L'urbanisation croissante et le réchauffement climatique au niveau mondial fragilisent les sujets drépanocytaires, car s'ils peuvent accéder aux services de santé des grandes métropoles, il en subissent les conditions environnementales et les inégalités sociales[38].

La drépanocytose est très dépendante des déterminants sociaux de santé. Sa gravité est liée à la pauvreté et au faible niveau socio-économique (accès aux soins, éducation sanitaire) dans un contexte de malnutrition, infections et pollutions. Par exemple, au Royaume-Uni, 58 % des patients hospitalisés pour drépanocytose appartiennent au premier quintile d'échelle des revenus (les 20 % de la population ayant les revenus les plus faibles)[38].

Le racisme et la stigmatisation aggravent la situation de ces malades déjà défavorisés[39], notamment pour les migrants et réfugiés (statut légal, barrière linguistique, différences culturelles). Une prise en charge insuffisante ou retardée peut amener des complications plus graves et un surcoût sanitaire à plus long terme[38].

Examens et diagnostic

Érythrocytes falciformes et codocytes (reconnaissables à leur centre foncé) parmi des globules rouges normaux.
Hématies falciformes et normales.

L'hémogramme des personnes atteintes de drépanocytose montre une concentration sanguine d'hémoglobine de l'ordre de 6 à 8 g/dL avec un nombre élevé de réticulocytes. Ceci s'explique par le fait que le renouvellement des globules rouges par la moelle osseuse s'accélère afin de compenser l'élimination des cellules falciformes. Le taux d'hémoglobine est plus élevé dans le cas des syndromes drépanocytaires majeurs d'hétérozygotes composites (hétérozygotes SC, SDPunjab, SE, SOArab, etc.). Un frottis sanguin peut montrer des structures caractéristiques d'une asplénie, comme des codocytes et des corps de Howell-Jolly.

La déformation des globules rouges d'un frottis en faucille ou en feuille d'acanthe peut être induite par addition d'un réducteur comme le métabisulfite de potassium K2S2O5, le métabisulfite de sodium Na2S2O5 ou l'acide ascorbique. La présence d'hémoglobine S peut être établie à l'aide d'une solution réductrice, par exemple de dithionite de sodium Na2S2O4, qui se trouble en présence d'HbS mais demeure claire en présence d'hémoglobine normale.

La présence d'hémoglobine anormale peut être détectée par électrophorèse sur gel, un mode d'électrophorèse dans lequel les différentes hémoglobines se déplacent à des vitesses différentes qui permettent de les caractériser. L'hémoglobine falciforme HbS et l'hémoglobine C falciforme HbSC, qui sont les deux principales formes d'hémoglobine drépanocytaire, peuvent être identifiées par cette technique. La chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP) permet de confirmer le diagnostic. Il est rare de devoir recourir à une analyse génétique, car les autres méthodes d'investigation permettent d'identifier précisément l'hémoglobine S et l'hémoglobine C.

Une crise drépanocytaire étant souvent induite par une infection, il est conseillé de rechercher une infection par test urinaire ou radiographie du thorax.

Les personnes ayant le trait drépanocytaire — hétérozygotes SA — peuvent avoir recours à un conseil génétique avant de concevoir un enfant. Le diagnostic prénatal est réalisé à partir d'un échantillon de sang fœtal ou de liquide amniotique, cette dernière technique présentant moins de risques.

Dans les pays développés, le diagnostic se fait en période néonatale, généralement si les parents sont malades ou à risque, ou pour l'ensemble des nouveau-nés comme cela est recommandé en France (depuis le )[4] et pratiqué aux États-Unis ou au Royaume-Uni. Dans les pays en voie de développement, le diagnostic se fait souvent à la première manifestation ou complication drépanocytaire ; le dépistage néonatal pourrait se traduire par une amélioration du pronostic[40].

Dépistage néonatal

Les méthodes permettant un dépistage néonatal systématique sont disponibles depuis les années 1970. Toutefois, leur mise en œuvre ne s'est généralisée qu'une quinzaine d'années plus tard, d'abord aux États-Unis à partir de 1987, puis au Royaume-Uni.

En 2006, la 59ème Assemblée mondiale de la Santé adopte une résolution invitant les États membres concernés à mettre en œuvre des programmes nationaux de dépistage de la drépanocytose[41].

En 2017, une conférence de consensus tenue à Berlin appelle à une harmonisation européenne du dépistage néonatal de la drépanocytose[41].

États-Unis et Royaume-Uni

La raison principale du décalage entre test de dépistage et politique de dépistage, est que, en l'absence de traitement efficace, on pensait qu'un diagnostic précoce n'aurait aucun effet sur les taux de morbidité et de mortalité de la maladie[42].

Cependant, dans quelques établissements où le dépistage était associé à une prise en charge médicale avec information des parents, des études finirent par mettre en évidence une réduction impressionnante des infections et de la mortalité des enfants drépanocytaires, notamment grâce à une antibiothérapie prophylactique adaptée avant l'âge de 4 mois. Une étude avec groupe placebo, prévue pour une surveillance de deux ans, fut interrompue huit mois avant son terme car les résultats étaient déjà significatifs[42].

En 1987, à Bethesda, aux États-Unis, une conférence de consensus médicale conclut à la nécessité, aux États-Unis, d'un dépistage généralisé et systématique à tous les enfants, avec, pour les parents, la liberté de refuser. Ce dépistage devait s'effectuer sous le contrôle de centres spécialisés avec prise en charge médico-sociale : médecins, travailleurs sociaux, information optimale avec conseil génétique et conseil de prévention[42]. Il a fallu près de 30 ans pour que cette recommandation s'applique à tous les Ḗtats (programme national en 2006)[43].

Cette nouvelle approche de la prise en charge fut rapidement adoptée par le Royaume-Uni, qui disposait, en 1992, de 16 centres, dont quatre dans la région de Londres. Ce choix anglo-saxon du dépistage universel se basait principalement sur des raisons éthiques[41].

France

France d'outremer

Dans les années 1980, le dépistage néonatal généralisé est mis en place à partir des Antilles françaises : la Guadeloupe en 1984, la Martinique en 1989. En 1990, la drépanocytose est déclarée priorité de santé publique en Guadeloupe avec un programme de prise en charge analogue au modèle anglo-saxon[44]. En 1992, ce dépistage est élargi à tous les départements d'outre-mer[41],[45].

France métropolitaine

À partir des années 1970, des études ponctuelles de dépistage sont réalisées dans plusieurs régions. Entre autres, en 1977, un dépistage systématique de la population scolaire de la région marseillaise sur plus de 35 000 élèves, a permis d'établir que 0,22 % étaient porteurs du trait drépanocytaire, tous issus de familles originaires de pays à risques dont l'Italie du sud (certains vivant en France depuis cinq générations)[46].

En ce qui concerne le dépistage néonatal, la France métropolitaine accuse plusieurs années de retard. Contrairement à d'autres maladies génétiques, comme la phénylcétonurie et la mucoviscidose, ce dépistage débute en 1995 pour ne concerner que les nouveau-nés dont les parents sont issus de groupes à risque[47] (initialement : populations antillaises, africaines et méditerranéennes)[45].

Dans son rapport 2014, la HAS n'estime pas pertinent le dépistage néonatal systématique en métropole avec comme arguments principaux : la difficulté d'en estimer l'efficacité et les bénéfices, et l'absence de « signal clair d'inefficacité du dépistage ciblé »[41].

En 2022, la HAS recommande de généraliser le dépistage de la maladie (encore trop prioritairement ciblé sur les populations originaires des Antilles, d’Afrique, du pourtour de la Méditerranée et de l’océan Indien)[48]. Cette évolution se justifie en raison de[41] :

  • une tendance épidémiologique à la hausse : la drépanocytose est devenue la plus fréquente des maladies génétiques,
  • de tests de dépistages plus efficaces et plus performants,
  • l'impact des pathologies associées à la drépanocytose (cas non dépistés),
  • des taux d'échecs importants du dépistage ciblé,
  • le dépistage ciblé est devenu moins pertinent (problèmes éthiques, recommandations européennes et internationales pour un dépistage universel).

Ce dépistage universel est systématisé à partir de [45]. En 2024, il fait partie du dépistage néonatal universel comportant 13 maladies génétiques systématiquement dépistées à la naissance[5].

Autres pays développés

Selon les données disponibles, le dépistage de la drépanocytose, national et universel, est restreint à quelques pays (date d'introduction) : Allemagne (2020), Canada (2013), Espagne (2003), Malte (2017), Pays-Bas (2007)[41].

D'autres pays ont des programmes régionaux : Belgique (1994) pour les régions de Bruxelles et de Liège[41], Italie (2007) dans 3 régions sur 20, Irlande (2003)[43].

Au Moyen-Orient, trois États ont des programmes nationaux universels : Émirats Arabes Unis (2002), Barheïn (2002) et Quatar (2007). Oman (2005) a un programme régional[43].

Pays en voie de développement

Dans les pays en voie de développement, le dépistage de la maladie n'est pas systématique, et est généralement réalisé à l'issue d'une première crise, ce qui peut retarder le résultat de plusieurs mois dans la mesure où l'urgence est avant tout de traiter l'anémie sévère et les complications de la crise pour lesquelles l'enfant a été amené à consulter.

En Inde, un dépistage néonatal régional se met en place à partir de 2010, il couvre 6 états sur 31 en 2024[43].

Une méthode rapide et peu coûteuse a été testée avec succès début 2017 au Togo, au Mali et en république démocratique du Congo[49] ; elle permet d'avoir un résultat en 30 minutes pour toute personne âgée d'un an ou plus en laissant tomber du sang du patient sur un buvard : l'hémoglobine A s'étale sur le buvard en formant une auréole claire, l'hémoglobine S reste au centre en formant une tache rouge, tandis que les hétérozygotes présentent une juxtaposition de ces deux motifs[50].

Ce dépistage n'est cependant utile que dans les zones où sont possibles des interventions préventives et thérapeutiques prenant en charge les personnes dépistées[51]. En 2024, le dépistage néonatal (programmes pilotes locaux) existe dans 13 pays africains (les premiers ont été le Bénin et le Ghana en 1993) mais aucun pays africain ne dispose d'un programme national faute d'engagement politique et financier[43].

En Amérique latine, un programme national universel existe au Brésil (2010) et à Cuba (1983). Trois pays ont des programmes régionaux : Colombie (2000), Costa Rica (2013) et Uruguay (2013)[43].

Traitements

Ils comportent un aspect préventif : éviction des facteurs déclenchant les crises (froid, altitude, infections, déshydratation) ; supplémentation en folates, traitement préventif des infections à pneumocoque et méningocoque (vaccination)[52]. La supplémentation en folates a longtemps été recommandée par l'OMS mais son efficacité réelle demande à être confirmée[53].

Les patients drépanocytaires ayant une sensibilité accrue au paludisme, on a pu leur recommander, s'ils résident dans une zone impaludée, de prendre une médication prophylactique antipaludéenne[54].

Traitement de fond

Durant les années 1980, près de la moitié des malades décédait avant l'âge de 50 ans, au cours d'une crise ou d'un accident vasculaire cérébral[55], avant l'utilisation de l'hydroxyurée[56].

Depuis les années 2000, l'hydroxyurée HONHCONH2, ou hydroxycarbamide, est devenue un traitement de fond. On a montré en 1995 que cette molécule réduisait la fréquence et la gravité des crises[57], et en 2003 qu'elle était susceptible d'allonger l'espérance de vie des patients[58]. L'hydroxyurée permet de stimuler la production d'hémoglobine fœtale[59], formée habituellement en petite quantité et parfaitement fonctionnelle, en remplacement de l'hémoglobine S défectueuse. On a longtemps suspecté une toxicité à long terme, dont on n'a jamais pu montrer qu'elle induisait des risques supérieurs aux bénéfices apportés par son utilisation[10],[56]. Son mode d'action ne permet cependant pas de l'utiliser chez les patients anémiques, ce qui implique une surveillance très soigneuse des paramètres sanguins. L'autre obstacle à son utilisation a d'abord été son coût, qui peut toutefois générer des économies de prise en charge dans les pays développés[60]. Cependant, cette molécule est de plus en plus utilisée dans tous les pays, les études montrant son efficacité et sa bonne tolérance. En 2017, elle est jugée encore sous-utilisée[51].

L-Glutamine.

Le 7 juillet 2017, l'usage de la L-glutamine, un acide aminé protéinogène, a été validé aux États-Unis par la FDA[61] chez les patients âgés de 5 ans et plus afin de réduire les complications graves associées à la drépanocytose. Dans un essai clinique de phase 3[62], cette molécule a démontré son intérêt dans la réduction des crises vasoocclusives et dans la diminution de la survenue du syndrome thoracique aigu.

Le voxelotor est un inhibiteur de la polymérisation de l'hémoglobine S. Il permet d'augmenter le taux de l'hémoglobine et de diminuer le taux des marqueurs sanguins d'une hémolyse[63] mais n'a pas démontré d'efficacité sur la fréquence ou la sévérité des crises vasooclusives[64]. L'une des causes serait une meilleure affinité de l'hématie traitée pour l'oxygène, entraînant un relargage moindre de ce dernier dans les tissus[65].

En près de 40 ans (1970-2010), la mortalité infantile des cas de drépanocytose est devenue proche de la population générale, et la durée médiane de vie peut dépasser les 60 ans. Toutefois cette prise en charge est coûteuse, et il existe des inégalités d'accès aux soins selon les pays à haut-revenu[51].

A contrario, certains « médicaments miracles » à l'efficacité non démontrée ont pu être annoncés localement par des personnalités controversées. Ainsi, un remède appelé « VK500 » avait été proposé en 2007 au Bénin contre la drépanocytose ; aucune étude sérieuse n'a cependant jamais trouvé la moindre efficacité thérapeutique à cette préparation[66].

Traitement des complications

D'une manière générale, les crises vasoocclusives d'intensité douloureuse modérée, sans fièvre et sans signe de gravité, peuvent être traitées à domicile par hydratation orale abondante (eau alcaline), repos, maintien au chaud et mise sous oxygène. Les antalgiques sont utilisés selon l'intensité de la douleur. La prescription d'opiacés et de morphiniques se fait au mieux en milieu hospitalier[67]. Il est à noter que le métabolisme de la morphine est accéléré chez les sujets porteurs de la maladie, avec une élimination de 3 à 10 fois plus rapide que chez les sujets sains[68].

Les infections sont traitées en milieu hospitalier selon une antibiothérapie couvrant principalement les pneumocoques. La transfusion sanguine est utilisée en cas d'anémie profonde ou d'infection grave, en l'absence de contre-indications. Elle peut être simple ou se combiner en exsanguino-transfusion permettant de réduire la proportion d'hémoglobine S. Ces transfusions sanguines pourraient diminuer sensiblement le risque d'accidents vasculaires cérébraux chez certains enfants particulièrement à risque, tels que ceux présentant une anomalie du doppler transcrânien[69].

Le traitement de l'ostéonécrose résultant des crises drépanocytaires a pour objectif de réduire les douleurs et de maintenir la mobilité des articulations[70]. Les traitements actuels font appel à la physiothérapie, aux traitements de la douleur, à l'arthroplastie et à la greffe osseuse.

Hydroxyurée.

Greffe de moelle osseuse

La greffe de moelle osseuse est potentiellement curative, mais c'est une technique lourde, coûteuse, avec des risques toxiques, et limitée par le manque de donneurs compatibles[51]. En France, la décision est prise lors de réunions de concertation pluridisciplinaires nationales[71].

Les hématies sont produites à partir de cellules souches dans la moelle osseuse. En détruisant la moelle osseuse du malade et en la remplaçant par celle d'un donneur, il y a possibilité d'obtenir une guérison totale. Environ 200 greffes ont été réalisées dans le monde chez des drépanocytaires, permettant d'obtenir la guérison dans 85 % des cas[72]. Il faut cependant un donneur apparenté au plus près : un frère ou une sœur. Il y a la possibilité pour les parents de recourir à une fécondation in vitro avec sélection par DPI d'embryons compatibles pour la greffe. Cette voie de traitement dite du « bébé médicament » est très encadrée par les lois de bioéthique[73].

À l'âge infantile, si un donneur est compatible (chance élevée au sein d'une fratrie) son taux de succès est d'environ 90 %[74].

Thérapies géniques

Des souris drépanocytaires ont pu être guéries en introduisant chez ces animaux un gène produisant une hémoglobine « anti-drépanocytaire » en quantité élevée[75]. Un essai clinique de phase 1/2 a été programmé à Paris au début du siècle pour évaluer la sécurité et l'efficacité de la thérapie génique des β-hémoglobinopathies (drépanocytose et thalassémie β majeure) par transplantation de cellules souches CD34+ autologues transduites ex vivo avec un vecteur lentiviral β A-T87Q-globine[76].

Un adolescent de 13 ans a ainsi été traité contre la drépanocytose par thérapie génique en octobre 2014[77], et les résultats publiés en mars 2017 se sont révélés très encourageants[78]. D'autres patients ont pu bénéficier de traitements semblables[79].

Depuis plusieurs années, des recherches de traitements visant à augmenter l'activité de la protéine S, ayant une implication dans la drépanocytose sont effectuées[80].

Il est cependant peu probable que ces nouvelles thérapies puissent devenir d'utilisation courante à brève échéance en raison de difficultés techniques (validation scientifique), économiques (coût élevé) et éthiques (inégalité d'accès aux soins dans le monde). En attendant, l'extension aux pays en voie de développement des traitements actuellement disponibles dans les pays développés constituerait déjà un progrès significatif. De même, une meilleure compréhension des facteurs environnementaux permettrait de préciser les conseils aux patients atteints de drépanocytose et d'améliorer leur qualité de vie où qu'ils se trouvent[51].

Un traitement génique très prometteur, mais extrêmement coûteux, l'Exagamglogène autotemcel, est approuvé en Europe et aux Etats-Unis début 2024[81],[82].

Bonnes pratiques aidant à prévenir les complications

La maladie se manifeste plus ou moins sévèrement selon l'environnement. Un temps froid, une variation de température ou un manque d'oxygène favorisent les complications aiguës, notamment les crises douloureuses. Les complications surviennent plus fréquemment en haute altitude. Dans les pays en voie de développement, les infections sont la principale cause de décès des enfants drépanocytaires, surtout en Afrique. Dans les pays développés, les infections peuvent survenir à tout âge[51].

Une bonne hygiène de vie et des réflexes simples[83] aident à prévenir la survenue des crises et de leurs complications :

  • boire fréquemment de l'eau et rester à l'abri des fortes chaleurs (la déshydratation déclenche des crises par augmentation de la viscosité sanguine) ;
  • ne pas s'enrhumer, et plus généralement éviter les infections respiratoires ;
  • porter des vêtements amples qui ne gênent pas la circulation sanguine, éviter les positions contraignantes (jambes croisées) ;
  • éviter l'essoufflement, les endroits mal aérés (voyages en avion, plongée sous-marine) et les altitudes élevées (supérieures à 1 500 m).

Épidémiologie, écoépidémiologie

Safari de collecte de sang pour l'étude des rapports entre la drépanocytose et le paludisme, en 1953.

Les données épidémiologiques fiables sur la drépanocytose sont rares, car cette maladie a été longtemps négligée. Les estimations se basent sur le dépistage néonatal, sur des registres régionaux et nationaux, des données cliniques et administratives, enquêtes et rapports, très variables selon le niveau de développement des pays. Pour combler ces lacunes, des réseaux internationaux s'efforcent de normaliser la collecte des données[84].

La drépanocytose est la maladie génétique monogénique (liée à un seul gène) la plus répandue dans le monde[51]. En 2013, le nombre annuel de naissances homozygotes dans le monde était estimé à plus de 300 000[85]. En 2015, la grande majorité de ces naissances a eu lieu dans trois pays : Nigeria, république démocratique du Congo, Inde[51]. 75 % des naissances mondiales ont lieu en Afrique subsaharienne[84].

Les données sur la prévalence de la maladie chez les adultes sont très rares dans tous les pays du monde. Les estimations mondiales restent assez grossières : 6 à 9 millions de personnes seraient atteintes de syndrome drépanocytaire majeur dans le monde en 2021[84], ou de 5 à 15 millions en Afrique en 2023. Les sujets hétérozygotes ou porteurs sains, se comptent en centaines de millions[45].

L'allèle S, responsable de l'anomalie, est surtout répandu dans le continent africain (atteignant dans certaines populations la fréquence de 30 %) ; on le trouve également en Inde, en Arabie saoudite et dans d'autres régions du bord de la Méditerranée, en Italie (surtout en Sicile), en Grèce et en Anatolie. Les déportations liées au commerce triangulaire et les migrations ont accru la fréquence de cette maladie sur le continent américain.

Cette distribution se superpose assez bien avec celle d'une autre maladie d'origine infectieuse, le paludisme, ou malaria, notamment la forme à Plasmodium falciparum, la plus grave. La présence élevée de la drépanocytose en Afrique semble être un cas de polymorphisme génétique équilibré résultant d'une sélection naturelle par avantage hétérozygote : en effet, les porteurs sains — hétérozygotes SA, ayant le trait drépanocytaire — sont relativement protégées contre P. falciparum. La preuve épidémiologique de cette protection a été apportée par plusieurs études depuis 2002[86]. En revanche, les patients homozygotes avec syndrome drépanocytaire majeur sont à risques graves en cas de paludisme[45].

Dans le monde animal, certains cervidés — plusieurs espèces de muntjacs — sont également porteurs d'une mutation proche de celle de la drépanocytose, anomalie connue depuis 1840 mais dont la cause génétique n'a été publiée qu'en 2017[87]. Chez ces animaux, la mutation consiste, comme chez l'homme, en le remplacement de l'acide aminé glutamate par une valine, mais pas au même emplacement que dans l'hémoglobine humaine. Contrairement à ce que l'on observe chez les humains, ces cerfs produisant des globules rouges falciformes semblent en parfaite santé[87]. De plus, la falciformation survient chez l'homme lorsque les globules rouges sont soumis à une faible pression partielle d'oxygène, alors qu'elle survient lorsque la pression partielle d'oxygène est élevée chez le muntjac[87].

Afrique

Dans certaines parties de l'Afrique subsaharienne, la drépanocytose touche jusqu’à 2 % des nouveau-nés. La fréquence du trait drépanocytaire, c'est-à-dire le pourcentage de porteurs sains qui n’ont hérité du gène mutant que d’un seul des parents, atteint 10 à 40 % en Afrique équatoriale, 1 à 2 % sur la côte de l’Afrique du Nord et moins de 1 % en Afrique du Sud.

Dans les pays d’Afrique de l'Ouest, comme le Ghana et le Nigeria, la fréquence du trait drépanocytaire atteint 15 à 30 %. En Ouganda, cette fréquence atteint 45 % chez les Ambas[88]. Au Nigeria, pays le plus peuplé d'Afrique, le gène de l'hémoglobine S est présent chez 24 % de la population, de sorte que ce sont pas moins de 150 000 enfants drépanocytaires qui naissent chaque année dans ce seul pays[88].

Dans ces pays africains, la mortalité des enfants de moins de 5 ans atteints de drépanocytose peut atteindre 90 % (malnutrition et pauvreté, manque de dépistage et de vaccinations), alors que la mortalité infantile toutes causes confondues a globalement été réduite dans l'ensemble des pays en voie de développement depuis les années 1990-2010[51]. Dans cinq pays d'Afrique francophone, cette mortalité est moins élevée, mais elle reste importante malgré un prise en charge plus adaptée : 36 % à 5 ans, et 43 % à 10 ans (risque relatif multiplié par 6 par rapport aux autres enfants)[45].

Moyen-Orient

En Arabie saoudite, environ 4,2 % de la population est porteuse du trait drépanocytaire et 0,26 % est atteint par la maladie. La prévalence la plus élevée se trouve dans la province d'ash-Sharqiyah, où elle atteint 17 % pour le trait drépanocytaire et 1,2 % pour la drépanocytose[89]. Un programme de dépistage prénuptial obligatoire par électrophorèse avec conseil génétique a été institué en 2005 dans tout le royaume afin de réduire l'incidence la drépanocytose et des thalassémies[90].

À Bahreïn, une étude publiée en 1998 couvrant 56 198 personnes hospitalisées a établi que 2 % des nouveau-nés étaient atteints par la maladie, 18 % étaient porteurs du trait drépanocytaire et 24 % d'un gène de thalassémie β[91]. Les femmes enceintes ont commencé à être systématiquement dépistées en 1992, ainsi que les nouveau-nés si leur mère était porteuse du gène. Un conseil prénuptial gratuit a été institué en 2004. Ces mesures ont été appuyées par un programme d'information du public[92].

Inde et Népal

La drépanocytose est fréquente chez certains peuples d'Inde centrale, au sein desquels la prévalence de la maladie varie de 9,4 % à 22,2 % dans les régions endémiques du Rajasthan, du Madhya Pradesh et du Chhattisgarh[93]. Elle est également endémique chez les Tharus du Népal et d'Inde, qui présentent une incidence réduite du paludisme bien que vivant dans des régions impaludées.

Amériques

Carte du commerce triangulaire.

La traite des esclaves africains a introduit la drépanocytose sur le continent américain, notamment aux États-Unis, au Brésil et dans les Caraïbes[94]. L'hémoglobine S est absente chez les Amérindiens, les populations originaires d'Europe du Nord et d'Océanie, alors qu'elle est relativement fréquente chez les Afro-Américains[94].

Aux États-Unis, le nombre de malades était estimé en 2016 à environ 100 000 personnes, le gène drépanocytaire étant présent chez environ 1⁄13 des Afro-Américains[95], ce qui correspond à environ 7,7 %.

Une étude de 1985 avait trouvé un taux analogue, de l'ordre de 5 à 6 %, chez les Noirs du Brésil, ainsi qu'une prévalence voisine de 1 % chez les Brésiliens identifiés comme Blancs[96].

La maladie est absente d’Alaska, ainsi que de certains pays d'Amérique du Sud le long de la façade de l'océan Pacifique (Équateur, Pérou, Bolivie, Chili). La situation est intermédiaire dans le reste du continent (Canada, Amérique centrale, Argentine)[51].

Europe

Dans plusieurs pays ou régions d'Europe (sud de l'Italie, Grèce, Albanie), la drépanocytose est une maladie autochtone (800 cas connus en Italie du sud à la fin du XXe siècle)[97], avec des fréquences de porteurs du trait drépanocytaire entre 1 et 5 % de la population.

Dans d’autres pays européens (Royaume-Uni, France métropolitaine, Belgique, Allemagne), les flux migratoires, à partir des années 1960, en provenance d'Afrique, du Moyen-Orient et d'Asie du Sud, ont été à l'origine d'un accroissement des cas diagnostiqués, variable selon les spécificités historiques de chaque pays[97].

En 2018, l'Europe compte autour de 60 000 malades, dont près de la moitié en France[45]. La France est suivie par le Royaume-Uni avec environ 14 000 malades. D'après le dernier rapport officiel de 2019-2020 du Royaume-Uni, où le dépistage est systématique pour les naissances depuis les années 2003[98], elle touche une naissance sur 2742, soit 262 naissances annuelles, ce qui, contrairement à la France, reste stable par rapport aux années précédentes[99],[45].

Les autres pays se situent loin derrière avec moins de 5000 patients pour chaque pays : Grèce, Italie, Allemagne, Belgique… En Allemagne, le nombre de cas de drépanocytose n'est pas suivi de manière exhaustive. Seuls 300 cas de syndromes drépanocytaires majeurs étaient recensés en 1997[100], tandis qu'une étude de 2017 portant sur les personnes arrivées dans le pays à la suite de la crise migratoire en Europe estimait à 3 000 le nombre de malades drépanocytaires au sein de cette population, précisant que le nombre de patients de nationalité allemande n'est pas connu[101].

Dans la péninsule ibérique, les cas de drépanocytose majeure étaient encore rares en Espagne dans les années 2000, mais tendent à augmenter avec l'immigration récente. Au Portugal, dont l'histoire coloniale est plus ancienne, les études génétiques ont décelé deux vagues d'immigration apportant la mutation drépanocytaire : l'une entre les VIIIe siècle et XIIIe siècle venant de Méditerranée, une autre à partir du XVe siècle venant d'Afrique. La mutation s'est diluée dans l'ensemble de la population portugaise actuelle[97].

France

Les premiers cas de drépanocytose ont été rapportés en métropole dans les années 1940[46]. Jusqu'aux années 1950, ces cas concernaient presque uniquement des personnes d'origine antillaise[97]. En Guadeloupe même, dans les années 1990, la prévalence de la drépanocytose (porteurs sains) est estimée à 14 % de la population[44].

La présence de la drépanocytose en métropole est attribuée à un premier mouvement migratoire fin XIXe siècle-début XXe siècle en provenance d'Europe du Sud, et à un second, issu de la décolonisation des années 1960-1960, en provenance d'Afrique (du Nord et subsaharienne) et d'Asie du Sud-Est[45],[46].

En l'absence de registre national sur la drépanocytose en France — comme d'ailleurs dans les autres pays développés ayant mis en place un dépistage néonatal systématique, tels que le Royaume-Uni et les États-Unis — on ignore la prévalence de cette maladie dans la population de ces pays. Selon une évaluation de 2004, la France comptait quelque 6 000 patients drépanocytaires, c'est-à-dire homozygotes SS et hétérozygotes composites avec l'hémoglobine C ou la thalassémie β à hémoglobine E[102].

La drépanocytose est la plus fréquente des maladies génétiques repérées par dépistage néonatal : en 2020, 557 nouveau-nés ont été confirmés positifs à la drépanocytose en France métropolitaine, contre 292 cas d'hypothyroïdie congénitale et 122 cas de mucoviscidose, par exemple[45].

En 2023, on considère que le nombre de cas a augmenté de 50 % en 10 ans (plus de 400 naissances concernées par an dans le pays). Le nombre de patients est estimé à environ 25 000 à 30 000, les porteurs du gène seraient plus de 400 000. En France métropolitaine, plus de la moitié des patients vivent en Île de France, c'est un exemple unique en France de maladie aussi concentrée sur un territoire[45].

Cette croissance est la plus importante parmi les pays d'Europe[103] Elle s'explique par les mouvements de population, l'augmentation du nombre de naissances, et une meilleure prise en charge (dépistage et soins) de la maladie avec recul de l'âge de décès[45].

Catégories d'ethnie et de race

Les catégories ethno-raciales sont souvent utilisées en recherche bio-médicale. Cependant ces catégories dépendent d'un contexte historique, géographique et socio-économique[39], et elles ne sont pas standardisées au niveau international. Par exemple, la catégorie « Black » n'est pas la même au Royaume-Uni, en Afrique du Sud, ou au Brésil, car ce sont des groupes génétiquement différents, dans des environnements différents, et de statut social variable[104].

Dans le cas de la drépanocytose, le concept de « race noire » a longtemps été corrélé à un génotype ou à un phénotype particulier, mais que l'on ne retrouve pas en génétique moléculaire moderne. La majorité des études publiées ne précisent pas les définitions des catégories ethno-raciales utilisées. Ces catégories peuvent jouer un rôle de facteur de confusion avec d'autres facteurs environnementaux et socio-économiques[104].

Histoire

Histoire génétique et migrations

Avantage hétérozygote

Origines géographiques des haplotypes de drépanocytose dont la mutation est apparue de façon indépendante : S=type Senegal, B=type Benin, C=type Central Africain ; I=type arabo-indien.

L'apparition, puis la sélection, de cette mutation se sont faites en différents points du monde, coïncidant avec les zones d'endémie du paludisme. Ces événements se seraient produits entre 1 100 et 200 av. J.-C. en plusieurs endroits d'Afrique et d'Asie, selon Tchernia[6] ; ou il y a environ 70 000 à 150 000 ans, selon Bartolucci, qui précise que, parmi les différents haplotypes connus (ensembles de gènes liés), cinq seraient apparus de façon indépendante : haplotype Sénégal (côte atlantique de l'Afrique de l'Ouest), haplotype Bénin (golfe du Bénin), haplotype Cameroun, haplotype Bantu (Afrique équatoriale), haplotype arabo-indien (sous-continent indien et péninsule arabique)[86].

La drépanocytose est l'exemple type de maladie offrant un avantage hétérozygote par rapport aux formes les plus graves de paludisme, dues au Plasmodium falciparum : les hétérozygotes SA bénéficient d'une protection estimée entre 60 et 80 % contre ce paludisme, ce qui signifie qu'ils ont une susceptibilité réduite à cette infection[105], et qu'ils présentent des symptômes atténués lorsqu'ils sont touchés[106]. Les homozygotes drépanocytaires SS, en revanche, sont encore plus vulnérables au paludisme que les personnes saines (homozygotes AA), au point que cette maladie est le principal déclencheur de crises drépanocytaires chez ces patients dans les zones impaludées.

Le mécanisme protecteur de l'hémoglobine S chez les hétérozygotes n'est pas entièrement élucidé. De façon générale, cette protection est due à l'interruption du développement du parasite à l'intérieur des globules rouges dans cycle érythrocytaire du parasite (cf. paludisme), en raison de la durée de vie réduite des globules rouges et de leur plus grande fragilité[86]. Le parasite ne peut se reproduire dans ces cellules lorsqu'elles se lysent prématurément, et peuvent difficilement digérer l'hémoglobine S lorsqu'elle est polymérisée, ce qui contribue encore à freiner son développement.

Compte tenu de l'avantage sélectif conféré par l'allèle S du gène HBB dans les zones impaludées, la prévalence de cet allèle y demeure élevée malgré le fort désavantage de la forme homozygote. C'est la raison pour laquelle cette mutation reste fréquente chez les personnes ayant une ascendance récemment issue d'Afrique, du Bassin méditerranéen, d'Inde ou du Moyen-Orient[107] ; le paludisme était également endémique en Europe du Sud jusqu'au milieu du XXe siècle, et n'y est plus présent qu'exceptionnellement, comme en Camargue[108], dans le sud-est de la France.

Élucidation de la maladie

Africanus Horton (en).

Données cliniques et biologiques

La première description moderne de la drépanocytose remonte peut-être à 1846 avec la publication aux États-Unis de l'autopsie d'un esclave fugitif dépourvu de rate[109],[110]. Des cas d'esclaves montrant une résistance au paludisme et ayant tendance aux ulcères de la jambe ont également été décrits[110]. En 1874, un médecin africain de l'armée britannique originaire de Freetown, « James Beale » Africanus Horton (en), décrivit une rhumatic fever, équivalent clinique de la drépanocytose, correspondant aujourd'hui à une crise vasoocclusive osseuse, mais ce travail passa inaperçu[39].

Les caractéristiques anormales des globules rouges ont été décrites pour la première fois en 1910 par Ernest Irons (en) et James Herrick à partir du cas de Walter Clement Noel, un étudiant en odontologie d'une vingtaine d'années originaire de la Grenade, dans les Antilles : ce patient était traité à Chicago pour une anémie depuis 1904[111],[112], puis pour des « rhumatismes musculaires » et des « attaques biliaires », avant de mourir d'une pneumonie à Saint-Georges en 1916[111],[113]. L'observation d'un frottis sanguin montra des globules rouges de forme inhabituelle en faucille — c'est-à-dire « falciforme » — ou en feuille d'acanthe, résultat publié en novembre 1910[114].

Quelques mois après cette publication, un autre article intitulé exactement de la même manière — Peculiar elongated and sickle-shaped red blood corpuscles in a case of severe anemia[115] — décrivit le cas d'un patient admis à l'hôpital de l'université de Virginie le 15 novembre 1910 ; la publication qu'en fit Verne Mason (en) en 1922 employait pour la première fois le terme « anémie falciforme » pour définir cette maladie[113],[116]. En 1917, Victor E. Emmel parvient à reproduire la falciformation in vitro chez certains sujets cliniquement sains, et conclut à l'existence de deux formes de la maladie. Par la suite, des études familiales envisagèrent l'hypothèse d'une transmission héréditaire autosomique récessive avec des formes manifestes et des formes latentes ou silencieuses. Les facteurs de falciformation furent précisés, dont la pression partielle d'oxygène, ainsi que la durée de vie plus courte des globules rouges falciformes[117].

Données génétiques

Harvey Itano.

En 1933, la drépanocytose d'une part, et le trait drépanocytaire d'autre part, sont distingués grâce aux travaux de Lemuel Diggs (en). En 1949, James Neel établit les propriétés génétiques de la maladie et l'existence d'une forme homozygote héritée de parents hétérozygotes[113],[118]. C'est également en 1949 que les Américains Linus Pauling et Harvey Itano et al. décrivent la solubilité anormale de l'hémoglobine S en attribuant ces anomalies à la molécule d'hémoglobine elle-même, la discrimination entre hémoglobine S et hémoglobine A étant réalisée par électrophorèse des protéines[113],[119] ; ce fut la première description de la base moléculaire d'une maladie génétique.

La compréhension des liens entre paludisme et drépanocytose s'affine entre la fin des années 1940 et le début des années 1950, tandis que la nature précise de l'altération moléculaire conduisant à l'hémoglobine S — mutation d'un acide aminé sur la chaîne β de l'hémoglobine — est précisée par le Britannique Vernon Ingram en 1956[120]. D'autres hémoglobinopathies sont identifiées, comme celle à hémoglobine HbSC, combinant hémoglobine S et hémoglobine C[113]. Cela démontra pour la première fois que les gènes déterminent la nature de chaque acide aminé dans une protéine.

En 1978, Tom Maniatis isola le gène HBB de la chaîne bêta de l'hémoglobine sur le chromosome 11.

En 1980, Yuet Wai Kan (en) met au point un test génétique prénatal de la drépanocytose[121].

La preuve épidémiologique de la protection de la drépanocytose contre le paludisme à P. falciparum fut apportée en 2002, confirmant ainsi l'hypothèse de Haldane en 1949 qui s'appuyait sur des superpositions de cartes géographiques (fréquence de la drépanocytose et du paludisme). La présence des gènes de la drépanocytose peut donc s'expliquer par une pression de sélection induite par le paludisme. C'est un avantage hétérozygote contre le paludisme, mais au risque de maladie sévère dans sa forme homozygote[86].

Aspects politiques et sociaux

En Afrique

La drépanocytose aurait été connue des populations africaines, notamment au Ghana. L'enfant atteint est perçu comme un être réincarné, bénéfique ou maléfique selon les régions, un être de passage qu'il faut essayer de retenir, ou comme revenant sans cesse pour tourmenter ses parents[39]. La maladie est perçue comme transmise par la mère, notamment dans les sociétés polygames : si l'homme et l'une de ses femmes ont chacun le trait drépanocytaire, un quart de leurs enfants seront homozygotes, et donc atteints de drépanocytose, en vertu de la transmission autosomique récessive de la maladie, ce qui peut aboutir à des répudiations[6].

La maladie est longtemps méconnue et négligée par la médecine coloniale (confondue avec les multiples causes de mortalité infantile, notamment le paludisme), même après sa découverte aux États-Unis (4 cas décrits jusqu'en 1922), la maladie fut d'emblée qualifiée de maladie des Noirs, la cause exacte restant inconnue. La recherche sur la maladie demeura exclusivement américaine jusque dans les années 1940. Quand la maladie était détectée chez quelques Blancs, elle s'explique par une erreur de diagnostic ou un métissage lointain[39].

Les médecins coloniaux européens considèrent d'abord que la maladie devait être rare en Afrique, et que son importance en Amérique est due à l'environnement ou au métissage américain plus fréquent. Sa grande fréquence en Afrique n'est reconnue que progressivement[39]. Selon Jean Bernard, les médecins coloniaux étaient très fâchés « de ne pas avoir été les premiers à l'observer, et d'avoir laissé l'honneur de la découverte aux médecins américains, étudiant les descendants des populations émigrées ou déportées »[122].

L'organisation de soins spécifiques pour la drépanocytose et la formation soignants dédiés, considérées comme une priorité mondiale de santé publique ne débute qu'à partir de 2005, à la suite de mouvements de scientifiques, d'associations ou organisations internationales comme les Premières dames d'Afrique (en), l'Unesco en 2005, l'OMS en 2006. La lutte pour faire reculer la maladie en Afrique se heurte à des considérations économiques, géopolitiques et culturelles, voire à un « inconscient racial »[7].

Cependant, on sait que les moyens de diagnostic peuvent être accessibles à des coûts très bas, et que dans une approche transversale, les financements de programmes contre le VIH, le paludisme et la tuberculose peuvent prendre en charge la drépanocytose. De même, l'hydroxyurée à bas coût devrait être plus facilement disponible en Afrique[7].

En Occident

Au milieu du XXe siècle, le trait drépanocytaire — forme hétérozygote de la maladie — est utilisé comme traceur de migration et moyen d'étude sur les origines de l'humanité[122]. Son existence indiquerait la présence d'une population originelle plus primitive. Ainsi, sa découverte en Inde centrale dans des populations à peau noire a conduit à l'hypothèse d'une origine indienne des populations africaines[39],[123]. En Israël, dans les années 1950, des juifs du Yémen sont utilisés pour tester la drépanocytose et l’ascendance africaine[124], ce qui serait en rapport avec l'Affaire des enfants yéménites[125].

Le concept de race humaine fut largement remis en cause dans la seconde moitié du XXe siècle, tandis qu'on trouvait toujours davantage d'hémoglobine S au sein de populations blanches, fait peu compatible avec la conception de la drépanocytose comme « maladie des Noirs ». À partir des années 1960-1970, la recherche génétique montra que la maladie est due à une mutation indépendante des autres gènes[39]. La présence de l'hémoglobine S est donc indépendante de la couleur de la peau, et on ne considère plus quatre ou cinq grandes races humaines, mais des milliers de gènes plus ou moins indépendants, dont celui de la drépanocytose.

Prise en charge médico-sociale

Linus Pauling.

Dans les années 1960, aux États-Unis, l'information des familles et la prise en charge médicale des enfants drépanocytaires sont quasi clandestins et le fait de sociétés de bienfaisance ou de mouvements politiques noirs, comme les Black Muslims de Malcolm X ou le mouvement des droits civiques de Martin Luther King. Des extrémistes noirs prétendirent que la maladie était une invention des Blancs pour promouvoir un génocide, tandis que Linus Pauling proposait de tatouer les hétérozygotes pour mieux interdire leur union. Les porteurs sains (hétérozygotes porteurs du trait drépanocytaire) étaient stigmatisés, avec refus d'emploi, de prêt bancaire ou d'assurance, par exemple[6].

En 1971, le président Richard Nixon promit des crédits pour la recherche et la prise en charge des malades. En 1972, il signe une nouvelle loi the Sickle Cell Anemia Control Act. Dans les années qui suivirent, on observa une corrélation directe entre les crédits alloués par le National Institutes of Health[c] (NIH) et l'amélioration de la qualité et de la durée de vie des drépanocytaires américains[6].

Cependant, dans les années 1980, des patients reçus en urgence pour crise douloureuse drépanocytaire sont encore considérés aux États-Unis comme des toxicomanes en état de manque, car ils connaissent mieux que les soignants les opiacés qui les soulagent au mieux[126].

Dans les années 1990, dans d'autres pays développés, comme en Grande-Bretagne ou en France, il se confirme finalement que la drépanocytose est une maladie génétique dont le pronostic dépend directement de la qualité de la prise en charge médico-sociale[127].

Dans les années 2010, la drépanocytose reste un défi social aux États-Unis : les patients drépanocytaires doivent « être reçus et traités comme des personnes ayant besoin d'un soulagement, et qui doivent être soutenues plutôt que stigmatisées dans une ambiance électrique »[126].

En France 2023, le système d'hospitalisation et les soignants ont du mal à répondre au flux croissant de patients hospitalisés. La drépanocytose n'est toujours pas au programme des épreuves classantes nationales, sauf dans le sujet très vaste « Anémie » alors que des maladies beaucoup moins fréquentes le sont. Le constat est le même pour les écoles de soins infirmiers[128].

Mentions culturelles et populaires

Dans la chanson

  • Jitis Blues de la guitariste de blues Memphis Minnie (1897-1973) qui révèle, dans les années 1930, l'existence de la drépanocytose à la communauté afro-américaine[129].

Filmographie

Dans les années 1970, la maladie atteint son plus haut point de visibilité sociale avec deux films[129] :

Autres :

  • Le Doigt sur la plaie, film documentaire burkinabé d'Abdoulaye Dao (2008).
  • Les lances de Sickle Cell ou chroniques d'une douleur annoncée (2009).
  • SupraCell, une série "SF" où des gens ordinaires voient leur trait drépanocytaire (Sickle cell) muter en "SupraCell" ce qui leur a donné leurs pouvoirs (2024).

Malades célèbres

Bibliographie

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Notes et références

Notes

  1. ↑ Du grec ancien δρέπανον / drepanon « faux », « serpe », employé ici dans le sens de faucille, et κύτος / kutos « enveloppe », « objet creux », employé dans le sens de cellule vivante.
  2. ↑ La littérature consacrée à la drépanocytose remonte jusqu'aux années 1940, et on a longtemps ignoré le résidu de méthionine initial dans la numérotation des acides aminés des sous-unités de l'hémoglobine, de sorte qu'il est généralement fait mention d'une substitution E6V pour définir cette mutation ; la préconisation actuelle est cependant de commencer la numérotation en incluant la méthionine initiale, ce qui conduit à définir la mutation de l'hémoglobine S plutôt comme une substitution E7V.
  3. ↑ Équivalent de l'INSERM en France.

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