CYP24A1
Le cytochrome P450 24A1 (en abrégé CYP24A1 ) est un membre de la superfamille des enzymes du cytochrome P450 codée par le gène CYP24A1 . C'est une monooxygénase mitochondriale qui catalyse des réactions, dont la 24-hydroxylation du calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D 3 )[5]. Cette enzyme joue un rôle important dans l'homéostasie du calcium et dans le système endocrinien de la vitamine D par sa régulation du taux de vitamine D 3.
Fonctions
[modifier | modifier le code]Le CYP24A1 est une enzyme exprimée dans la mitochondrie des humains et d'autres espèces. Il catalyse les réactions d'hydroxylation qui conduisent à la dégradation de la 1,25-dihydroxyvitamine D 3, la forme physiologiquement active de la vitamine D. L'hydroxylation de la chaîne latérale produit de l'acide calcitroïque et d'autres métabolites qui sont excrétés dans la bile[5],[6].
Le CYP24A1 a été identifié au début des années 1970 et on a d'abord pensé qu'il était impliqué dans le métabolisme de la vitamine D rénale en tant que 25-hydroxyvitamine D3-24-hydroxylase, modifiant le calcifediol (25-hydroxyvitamine D) pour produire du 24,25-dihydroxycholécalciférol (24,25- dihydroxyvitamine D). Des études ultérieures utilisant le CYP24A1 recombinant ont montré qu'il pouvait également catalyser plusieurs autres réactions d'hydroxylation au niveau des carbones de la chaîne latérale appelés C-24 et C-23 à la fois dans le 25-OH-D 3 et dans la forme hormonale active, 1,25-(OH) 2 J 3. Il est maintenant considéré comme responsable de l'ensemble de la voie d'oxydation à partir du 1,25-(OH) 2 D 3 produisant de l'acide calcitroïque[6].
Le CYP24A1 est également capable de catalyser une autre voie qui commence par la 23-hydroxylation de la 1,25-(OH) 2 D 3 et fini avec la 1,25-(OH) 2 D 3 -26,23-lactone[6].
Les chaînes latérales des dérivés de l'ergocalciférol (vitamine D 2 ), 25-OH-D 2 et 1,25-(OH) 2 D 2, sont également hydroxylées par le CYP24A1[6].
La structure du CYP24A1 est hautement conservée entre les différentes espèces bien que le reste des fonctions puisse différer[6].
Régulation
[modifier | modifier le code]Le CYP24A1 est exprimé dans les tissus qui sont considérés comme des cibles pour la vitamine D, notamment les reins, les intestins et les os. La transcription du gène CYP24A1 est nettement inductible par la liaison de la 1,25-(OH) 2 D 3 au récepteur de la vitamine D[6]. Grâce à la régulation de l'expression du CYP24A1, un système de contrôle par rétroaction négative est créé pour limiter les effets de la 1,25-(OH) 2 D 3[6].
La PTH et le FGF23 régulent également l'expression du gène CYP24A1[6]. De plus, il est régulé par la traduction via l'IRES dans le 5'UTR, qui réagit à un environnement inflammatoire[7].
Pertinence clinique
[modifier | modifier le code]On pense que le fonctionnement anormal du CYP24A1 est l'une des causes de l'hypercalcémie infantile sévère[8]. Cependant, de plus en plus de patients sont également diagnostiqués à l'âge adulte, souvent lorsqu'ils présentent une hypercalcémie[9]. Les patients porteurs de mutations du gène CYP24A1 ont des concentrations sériques de calcium élevées, une 1,25-(OH) 2 D sérique élevée, des concentrations de PTH supprimées, une hypercalciurie, une néphrocalcinose, une néphrolithiase et parfois une réduction de la densité osseuse. Des variations du gène peuvent également être trouvées chez les personnes atteintes de calculs rénaux[10].
Une revue systématique a démontré qu'une expression élevée ou SNP du CYP24A1 était positivement corrélée à une durée de survie plus courte dans divers types de cancer[11]. Les patients traités avec des médicaments exprimaient fortement le CYP24A1 et avaient une durée de survie plus courte par rapport à la sous-population qui exprimait un niveau inférieur de CYP24A1[11].
Notes et références
[modifier | modifier le code]- GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000019186 - Ensembl, May 2017
- GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000038567 - Ensembl, May 2017
- « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
- « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
- « Entrez Gene: CYP24A1 cytochrome P450, family 24, subfamily A, polypeptide 1 »
- « Cytochrome P450-mediated metabolism of vitamin D », Journal of Lipid Research, vol. 55, no 1, , p. 13–31 (PMID 23564710, PMCID 3927478, DOI 10.1194/jlr.R031534)
- « Inflammatory conditions induce IRES-dependent translation of cyp24a1 », PLOS ONE, vol. 9, no 1, , e85314 (PMID 24416388, PMCID 3885688, DOI 10.1371/journal.pone.0085314, Bibcode 2014PLoSO...985314R)
- « Genetic defect in CYP24A1, the vitamin D 24-hydroxylase gene, in a patient with severe infantile hypercalcemia », The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 97, no 2, , E268-74 (PMID 22112808, PMCID 3275367, DOI 10.1210/jc.2011-1972)
- Fay Joanne Hill et John A. Sayer, A Critical Evaluation of Vitamin D - Basic Overview, (ISBN 978-953-51-3083-3, DOI 10.5772/64503, S2CID 54572220), « Clinical and Biochemical Features of Patients with CYP24A1 Mutations »
- « Vitamin D-Mediated Hypercalcemia: Mechanisms, Diagnosis, and Treatment », Endocrine Reviews, vol. 37, no 5, , p. 521–547 (PMID 27588937, PMCID 5045493, DOI 10.1210/er.2016-1070)
- Rui Zeng, Hua Li, Lingyan Jia et Sau Har Lee, « Association of CYP24A1 with survival and drug resistance in clinical cancer patients: a meta-analysis », BMC cancer, vol. 22, no 1, , p. 1317 (ISSN 1471-2407, PMID 36527000, PMCID 9756477, DOI 10.1186/s12885-022-10369-x, lire en ligne, consulté le )
