Fibrinogeeni
| Fibrinogeenin α-ketju | |
| Tunnisteet | |
| Tietokannat | |
| Entrez | 2243 |
| OMIM | 134820 |
| UniProt | P02671 |
| Fibrinogeenin β-ketju | |
| Tunnisteet | |
| Tietokannat | |
| Entrez | 2244 |
| OMIM | 134830 |
| UniProt | P02675 |
| Fibrinogeenin γ-ketju | |
| Tunnisteet | |
| Tietokannat | |
| Entrez | 2266 |
| OMIM | 134850 |
| UniProt | P02679 |
Fibrinogeeni on ihmisten ja kaikkien muiden selkärankaisten veressä oleva proteiini. Se on pakollinen osa normaalia veren hyytymistä.[1] Fibrinogeenit pilkkoutuvat trombiinin avulla fibriineiksi, joista verihyytymät pääosin koostuvat. Hyytymissä useat fibriinit ovat yhtyneet suureksi ei-veriliukoiseksi kovalenttiseksi verkostoksi. Hyytymien rakenteeseen osallistuvat tosin myös verihiutaleet.[2]
Ihmisten fibrinogeeni on tankomainen glykoproteiini. Se koostuu kahdesta usein samanlaisesta puolikkaasta, jotka ovat yhtyneet symmetrisesti ja pitkittäin. Kummassakin puolikkaassa on 3 toisiinsa kiertynyttä peptidiketjua: α- β- ja γ-ketjut. Ketjut ja puolikkaat ovat toisissaan disulfidisidoksin kiinni. Vaihtoehtoinen silmukointi tuottaa ketjuista muutamia muunnelmia, joita on kaikilla ihmisillä normaalisti veressään, mutta osaa niistä on vain vähän.[2]
Geenit
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Ihmisten fibrinogeenin α- β- ja γ-ketjua koodaavat geenit ovat vastaavasti FGA, FGB ja FGG. Ne ovat kromosomissa 4 kohdassa 4q31.3–32.1, jossa niiden järjestys on FGG, FGA ja FGB.[3]
FGA-geenin pituus on 7.6 kiloemäsparia (kbp) ja siinä on 6 eksonia. FGB-geenin pituus on 8 kbp ja siinä on 8 eksonia. FGG-geenin pituus on 8.5 kbp ja siinä on 10 eksonia.[4]
Rakenne
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
Ihmisten fibrinogeeni on noin 45 nanometriä pitkä tankomainen glykoproteiini. Se on heteroheksameeri eli siinä on 6 peptidiketjua, joista osa on keskenään erilaisia. Fibrinogeenissä on 2 puolikasta. Nämä ovat usein keskenään identtisiä ja kukin puolikas koostuu aina 3:sta eri peptidiketjusta: α- β- ja γ-ketjuista. Ketjut ovat osin kiertyneet toistensa ympärille kolmoiskierteeksi, joka on kiertynyt kierre.[2]
Vaihtoehtoinen silmukointi tuottaa peptidiketjuille eri muunnelmia. Veren fibrinogeenistä pääosa koostuu Aα-, Bβ- ja γA-muunnelmista. Näissä on vastaavasti 610, 461 ja 411 aminohappoa. Niistä koostuvan fibrinogeenin massa on noin 340 kDa.[2]
29 disulfidisidosta pitää fibrinogeeniä koossa. Sen puolikkaat ovat kiinni 5:llä disulfidisidoksella. Puolikkaiden Aα-, Bβ- ja γA-ketjujen N-terminaaliset päät ovat yhtyneet kohdakkain. Yhtymäkohta ja sen lähialue on fibrinogeenin E-proteiinidomeeni.[5] Tangon päissä ovat D-proteiinidomeenit, jotka ovat muodostuneet Bβ- ja γA-ketjujen pallomaisista rakenteista. Muita ketjuja pidempi Aα kiertyy D-domeenista silmukkana takaisin E-domeeniin.[2]
Vaihtoehtoinen silmukointi
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
Silmukointi tuottaa kullekin β- ja γ-ketjulle 2 verrattain yleistä keskenään eri muunnelmaa.[2]
γA-ketjun C-terminaalin 4 viimeistä aminohappoa ovat AGDV. Sen γ'-muunnelmassa ne ovat korvautuneet 20:n aminohapon pätkällä VRPEHPAETEYDSLYPEDDL, jonka tyrosiinit (Y) ovat sulfatoituneet. γ'-ketjun kohdalla mRNA:ksi on transloitunut eksonien lisäksi "introni" 9. Veren fibrinogeeneistä 15 %:ssa on yhdistelmä γ'/γA. Alle 1 %:ssa on γ'/γ'.[6]
1–2 % ihmisveren fibrinogeeneissä molemmat Aα-ketjut ovat korvautuneet pidemmällä ketjulla. Tällöin fibrinogeenin massa on 420 kDa. Sitä sanotaan fibrinogeeni-420:ksi. Pidentyneiden α-ketjujen C-terminaalit ohittavat E-domeenin. Ketjut tuottavat domeenista hieman eteenpäin oman pallomaisen domeenin, αEC:n, joita on vain fibrinogeeni-420:ssä.[2]
Toiminta
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Tuotto
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Ihmisillä fibrinogeeni muodostuu pääosin maksassa, joka tuottaa sitä vuorokausittain noin 1.7–5 g. Soluissa fibrinogeenin ketjut päätyvät solulimakalvostoon, jossa ne muun muassa glykosyloidaan ja kootaan fibrinogeeniksi. Soluista ne erittyvät kokonaisina heksameereinä vereen. Suuri osa tosin varastoituu maksasoluihin. Fibrinogeenien puoliintumisaika veriplasmassa on noin 3–5 päivää[7] ja pitoisuus normaalisti 2–4 g/l. Pitoisuus voi vaihdella näistä arvoista merkittävästi ja kohoaa muun muassa tulehduksellisissa sairauksissa.[2]
Hyytymän muodostus
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
1. Trombiinit (IIa) poistavat FpA:ita, joista jäljelle jääneet Aα-tyngät yhtyvät γA-ketjuihin D-domeeneissa. Fibriinikuituja muodostuu.
2. Pian IIa:t poistavat FpB:itä ja αC-domeenit vapautuvat niistä. FpB:istä jääneet tyngät yhtyvät Bβ-ketjuihin D-domeeneissa. Vapaiden αC:iden tukemana kuidut voivat alkaa haarautua bilateraalisesti (Bi) tai ekvilateraalisesti (Eq).
3. Tekijä XIIIa tuottaa verkkosidoksia muun muassa Aα–Aα ja γA–γA välille.
Trombiini poistaa nopeimmin Aα-ketjun N-terminaalin läheltä sen fibrinopeptidin A -domeenin (FpA). Aα-ketjun uusi N-terminaali (Gly-Pro-Arg) voi yhtyä ei-kovalenttisesti toisen fibrinogeenin γA-ketjun muodostamaan kuopan aminohappoihin Q329, D330, H340 ja D364. Kuoppa on D-domeenissa.[2]
Hieman pidemmällä aikavälillä trombiini leikkaa Bβ-ketjun N-terminaalisen fibrinopeptidin B (FpB). Ketjulle muodostuu E-domeeniin uusi N-terminaali (Gly-His-Arg). Tämä yhtyy viereisen fibrinogeenin Bβ-ketjun muodostaman kuopan aminohappoihin G397 ja D398, jotka ovat D-domeenissa. Tämä viereinen fibrinogeeni on jo Aα:n sitoma. FpB:n irrotessa saman fibrinogeenin Aα-ketjun C-terminaalinen αC-domeeni vapautuu E-domeenista.[2]
Edellä muodostuneet fibriinit kasvavat kuiduiksi. Ne alkavat haarautua vapaiden αC-domeenien ansiosta saavutettuaan vasta noin 600–800 nanometrin pituuden. Tällöin alkaa muodostua fibriiniverkostoa. Veren tekijä XIIIa tuottaa kuitujen ja verkkojen lysiinien (K) ja glutamiinien (Q) välille verkkosidoksia. XIIIa tuottaa tällaisen kovalenttisen sidoksen γA-ketjun C-terminaalin K406 ja Q398 ja/tai Q399 välille, jolloin muodostuu eri fibriinien välisiä γA–γA-sidoksia. Aα-ketjuihin se tuottaa sidoksia Q221, Q237, Q328, Q366 ja useiden eri lysiinien välille, jolloin muodostuu fibriinien välisiä Aα–Aα-sidoksia.[2]
Hajoaminen
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Fibriinihyytymän hajoaminen eli fibrinolyysi tapahtuu, jotta verenkierto voi normalisoitua ja vaurioitunut kudos korjautua. Veren plasminogeeni päätyy hyytymään, johon se sitoutuu. Hyytymässä olevat verestä tulleet plasminogeenin kudosaktiaattorit (tPA) pilkkovat plasminogeenin aktiiviseksi plasmiiniksi. tPA:iden toiminta tehostuu eritoten niiden ollessaan kiinni fibriinissä. Ollessaan vapaana veressä tPA:iden entsyymiteho on heikko. Muualla vaurioalueella olevat plasminogeenin urokinaasiaktivaattorit (uPA) pilkkovat plasminogeeniä plasmiiniksi. tPA:n tai uPA:n tuottama plasmiini voi pilkkoa useiden eri lysiinien viereisiä sidoksia fibrinogeenissä.[2]
Sairaudet
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Jos normaalista poikkeavaa fibrinogeeniä ilmenee veressä, kutsutaan tätä dysfibrinogenemiaksi. Jos veressä ei ole lainkaan fibrinogeeniä, kyse on afibrinogenemiasta. Jos pitoisuudet ovat alhaiset, mutta fibrinogeeniä on veressä, kyse on hypofibrinogemiasta. Edeltävät fibrinogenemiat voivat ilmetä muun muassa maksavaurioiden tai joidenkin syöpien takia. Myös α- β- tai γ-ketjuja koodaavien geenien mutaatiot voivat aiheuttaa liian tehotonta tai tehokasta fibrinogeenin toimintaa ja johtaa johonkin fibrinogenemiaan. Hypo- ja afibrinogenemiaa aiheuttavat mutaatiot periytyvät autosomaalisesti ja resessiivisesti.[4]
Afibrinogenemiaa ilmenee α- β- tai γ-ketjujen toimimattomuutta aiheuttavien mutaatioiden suhteen homotsygooteilla. Se ilmenee noin 1–2:lla ihmisellä miljoonasta. Oireet ovat vakavia. Niihin liittyy kasvanut kuolleisuus muun muassa pääkallonsisäisiin verenvuotoihin. Yleensä tauti todetaan jo vastasyntyneillä napanuoran leikkauskohdan runsaan verenvuodon takia. Afibrinogenemiassa mutaatiot johtavat virheellisiin fibrinogeenejä, jotka eivät erity ulos niitä tuottavista soluista. Heterotsygootit ovat usein oireettomia. Osalla voi silti ilmetä hypofibrinogenemiaa, jonka oireet ovat sitä vakavampia, mitä alhaisempia veren fibrinogeenipitoisuudet ovat. Jos veriplasman fibrinogeenipitoisuus on 1 g/l tai alle, oireet ovat usein vakavia.[4]
Dysfibrinogenemia periytyy lähinnä autosomaalisesti ja dominantisti. Oireet ja niiden vakavuus riippuu mutaatioista. Noin 10 %:lla sitä potevista ilmenee kohonnut riski saada veritulppa liian tehokkaan hyytymisen takia. Noin 20–25 %:lla ilmenee lisääntynyttä verenvuotoa. Myös keskenmenoriski voi olla kohonnut tautia potevilla naisilla.[4]
Katso myös
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]Lähteet
[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]- ↑ Y Jiang, RF Doolittle: The evolution of vertebrate blood coagulation as viewed from a comparison of puffer fish and sea squirt genomes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2003, 100. vsk, nro 13, s. 7527–7532. PubMed:12808152 doi:10.1073/pnas.0932632100 ISSN 0027-8424 Artikkelin verkkoversio.
- ↑ a b c d e f g h i j k l On Topaz et al: Cardiovascular Thrombus, s. 31–43. Academic Press, 2018. ISBN 9780128126158
- ↑ S Spena et al: Congenital afibrinogenaemia caused by uniparental isodisomy of chromosome 4 containing a novel 15-kb deletion involving fibrinogen A α -chain gene. European Journal of Human Genetics, 2004, 12. vsk, nro 11, s. 891–898. doi:10.1038/sj.ejhg.5201207 ISSN 1476-5438 Artikkelin verkkoversio.
- ↑ a b c d GL Tiscia, M Margaglione: Human fibrinogen: molecular and genetic aspects of congenital disorders. International Journal of Molecular Sciences, 2018, 19. vsk, nro 6. PubMed:29844251 doi:10.3390/ijms19061597 ISSN 1422-0067 Artikkelin verkkoversio.
- ↑ MW Mosesson: Fibrinogen and fibrin structure and functions. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2005, 3. vsk, nro 8, s. 1894–1904. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01365.x ISSN 1538-7836 Artikkelin verkkoversio.
- ↑ AV Cooper, KF Standeven, RA Ariëns: Fibrinogen gamma-chain splice variant gamma' alters fibrin formation and structure. Blood, 2003, 102. vsk, nro 2, s. 535–540. PubMed:12663453 doi:10.1182/blood-2002-10-3150 ISSN 0006-4971 Artikkelin verkkoversio.
- ↑ JW Weisel, RI Litvinov: Fibrin formation, structure and properties. Sub-cellular biochemistry, 2017, 82. vsk, s. 405–456. PubMed:28101869 doi:10.1007/978-3-319-49674-0_13 ISSN 0306-0225 Artikkelin verkkoversio.