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Farmacorresistencia

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La fagoterapia es el uso de bacteriófagos para tratar infecciones bacterianas. Podría utilizarse como alternativa a los antibióticos cuando las bacterias desarrollen resistencia. Las superbacterias inmunes a múltiples tipos de fármacos se están convirtiendo en un problema con el uso cada vez más frecuente de antibióticos. Gracias a su especificidad, los fagos pueden atacar a estos microbios peligrosos sin dañar las células humanas. Cuando las bacterias desarrollan inmunidad a los fagos, por lo general tienen que renunciar a su resistencia a los antibióticos, dejando siempre un punto débil que nos permite tratar contra ellas.

La farmacorresistencia o resistencia a los medicamentos es la reducción de la efectividad de fármacos como los antimicrobianos, antihelmínticos y antineoplásicos[1]​ para el tratamiento de enfermedades, y se suele referir a la resistencia que los patógenos han «adquirido» mediante la evolución. La resistencia a los antibióticos y a los antineoplásicos dificulta la asistencia clínica y fuerza la investigación. Cuando un organismo es resistente a más de un fármaco, se denomina multirresistente.

Cuando el medicamento no está diseñado para matar o inhibir a un patógeno, el término es equivalente a «tolerancia a los fármacos». Incluso el sistema inmunitario de un organismo es esencialmente un sistema de administración de medicamentos, aunque endógeno, y se enfrenta a los mismos problemas que uno externo.

Ciertos antibióticos solo se dirigen contra moléculas bacterianas específicas (casi siempre proteínas), lo que facilita el desarrollo de resistencia a los antibióticos: al ser el medicamento tan específico, cualquier mutación de esas moléculas reduce o elimina su efecto destructivo, convirtiéndolas en resistentes a los antibióticos.[2]​

Las bacterias son capaces no solo de alterar la enzima a la que se dirige el antibiótico, sino también de utilizar las enzimas para modificar el propio antibiótico y de esta forma neutralizarlo. Dos ejemplos de estas bacterias son el staphylococcus aureus, resistente a la vancomicina, y los streptococos resistentes a los macrólidos. Entre los microbios que modifican los antibióticos se encuentran el Pseudomonas aeruginosa y el Acinetobacter baumannii, resistente al aminoglucósido.[3]​

La capacidad innata de los microbios para desarrollar resistencia a un ritmo superior al del desarrollo de nuevos fármacos, hace pensar que las estrategias actuales para crear terapias antimicrobianas viables a largo plazo están condenadas al fracaso. Sin estrategias alternativas, la adquisición de farmacorresistencia por los microorganismos patógenos representa, probablemente, la más significativa amenaza a la salud pública que enfrenta la humanidad en el siglo XXI.[4]​

La resistencia a los productos químicos es solo uno de los aspectos del problema. Otro es la resistencia a factores físicos como temperatura, presión, sonido, radiación y magnetismo.

Introducción

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La resistencia a fármacos, toxinas o productos químicos es consecuencia de la evolución, y responde a presiones impuestas a cualquier organismo vivo. Los organismos individuales tienen distinta sensibilidad a los fármacos utilizados, y algunos con fuerte aptitud pueden ser capaces de sobrevivir a tratamientos con medicamentos. Los rasgos farmacorresistentes se transmiten a la descendencia, dando como resultado poblaciones cada vez más resistentes a los fármacos. A menos que el medicamento utilizado haga imposible la reproducción sexual, la mitosis o la transferencia genética horizontal en toda la población, la resistencia al fármaco será inevitable, como puede verse en tumores cancerígenos, en los que algunas células pueden desarrollar resistencia a los compuestos utilizados en la quimioterapia.[5]​ La quimioterapia causa que los fibroblastos cercanos a los tumores produzcan grandes cantidades de la proteína WNT16B, que estimula el crecimiento de células cancerígenas farmacorresistentes.[6]​

En 2002, la malaria resurgió en el Sudeste Asiático y África Subsahariana, y ciertas cepas de Plasmodium falciparum están provocando grandes problemas a las autoridades sanitarias.[7]​[8]​ La lepra está experimentando una creciente resistencia a la dapsona.

Entre los organismos unicelulares existe un rápido proceso de intercambio de resistencia denominado transferencia genética horizontal, por la que se comparten los genes directamente, sobre todo en estado de biopelícula.[9]​ Los hongos utilizan un método asexual similar denominado parasexualidad. Se encuentran ejemplos de cepas farmacorresistentes en microorganismos[10]​ como bacterias y virus, endoparásitos y ectoparásitos, plantas, hongos, artrópodos,[11]​ mamíferos,[12]​ aves,[13]​ reptiles,[14]​ peces y anfibios.[14]​

En el entorno doméstico, pueden aparecer cepas farmacorresistentes de organismos a causa de actividades aparentemente inofensivas, como el uso de lejía,[15]​ dentífrico y enjuagues bucales,[16]​ antibióticos, desinfectantes y detergentes, champús y jabones, sobre todo si son antibacterianos,[17]​[18]​ desodorantes, protectores solares, productos cosméticos e insecticidas.[19]​ Los productos químicos que contienen estas preparaciones, además de dañar a organismos benéficos, pueden afectar —de forma intencionada o involuntaria— a organismos que tienen la capacidad de desarrollar resistencia.[20]​

Mecanismos

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Para adquirir resistencia a los antimicrobianos, los microorganismos recurren principalmente a cuatro mecanismos:

  1. Inactivación o modificación de fármacos: por ejemplo, la desactivación enzimática de la bencilpenicilina en algunas bacterias resistentes por medio de la producción de betalactamasas.
  2. La alteración del elemento de destino: por ejemplo, de las proteínas de unión a penicilina (PBP) en el Staphylococcus aureus y otras bacterias resistentes a la penicilina.
  3. Alteración de la vía metabólica: por ejemplo, algunas bacterias resistentes a las sulfamidas no necesitan ácido 4-aminobenzoico, precursor esencial para la síntesis del ácido fólico y los ácidos nucleicos de las bacterias, que queda inhibido por las sulfamidas. En su lugar, estas bacterias resistentes recurren al ácido fólico preformado, como las células de los mamíferos.
  4. Reducción de la acumulación del fármaco, disminuyendo la permeabilidad del compuesto o incrementando activamente el flujo de salida de estos compuestos a través de la superficie celular.[21]​

Coste biológico

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El coste biológico o precio metabólico es el incremento de energía metabólica necesario para realizar una función.

La resistencia a los fármacos tiene un alto precio metabólico[22]​ en los patógenos en los que este concepto es relevante (bacterias,[23]​ endoparasitos y células tumorales). En los virus, un «coste» equivalente es la complejidad del genoma.

Tratamiento

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En ocasiones, las posibilidades de que aparezca farmacorresistencia pueden reducirse utilizando varios fármacos simultáneamente. Esto funciona porque las mutaciones individuales son independientes y afectan a un solo fármaco: si los patógenos son sensibles a los otros fármacos, las mutaciones no perduran. Este sistema se ha utilizado con éxito en la tuberculosis.[24]​ El mayor problema lo representa la posibilidad de que se produzca una resistencia cruzada, es decir, una mutación que confiera resistencia a dos o más tratamientos.[25]​

En el caso de la resistencia a los antibióticos, que actualmente representa un problema muy extendido, se utilizan fármacos diseñados para bloquear los mecanismos de dicha resistencia. En ocasiones se usa de forma sinérgica una combinación de distintas clases de antibióticos que actúan en conjunto para combatir efectivamente a las bacterias que pudieran ser resistentes a los antibióticos de manera individual.[26]​

Otro método que puede utilizarse para la destrucción de las bacterias resistentes es la fagoterapia: se utiliza un bacteriófago específico para acabar con un tipo concreto de bacterias.[27]​

Véase también

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Referencias

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  1. ↑ MeSH: Drug+Resistance (en inglés)
  2. ↑ «Antibiotic Resistance and Evolution». detectingdesign.com. 
  3. ↑ Fisher, Jed F.; Mobashery, Shahriar (2010). «Enzymology of Bacterial Resistance». Comprehensive Natural Products II. Volume 8: Enzymes and Enzyme Mechanisms. Elsevier. pp. 443-201. ISBN 978-0-08-045382-8. doi:10.1016/B978-008045382-8.00161-1. 
  4. ↑ «Reading: The Resistance Phenomenon in Microbes and Infectious Disease Vectors: Implications for Human Health and Strategies for Containment -- Workshop Summary - The National Academies Press». nap.edu. 
  5. ↑ «Tolerance and Resistance to Drugs». Merck Manuals Consumer Version. 
  6. ↑ "Chemo 'Undermines Itself' Through Rogue Response",BBC News, 5 de agosto de 2012.
  7. ↑ «Resistance spread 'compromising' fight against malaria». BBC News. 
  8. ↑ Morelle, Rebecca (20 de octubre de 2015). «Drug-resistant malaria can infect African mosquitoes». BBC News. Consultado el 21 de octubre de 2015. 
  9. ↑ Molin, S; Tolker-Nielsen, T (2003). «Gene transfer occurs with enhanced efficiency in biofilms and induces enhanced stabilisation of the biofilm structure». Current Opinion in Biotechnology 14 (3): 255-61. PMID 12849777. doi:10.1016/S0958-1669(03)00036-3. 
  10. ↑ «Mechanisms of drug action and resistance». tulane.edu. 
  11. ↑ http://horizon.documentation.ird.fr/exl-doc/pleins_textes/pleins_textes_5/b_fdi_12-13/15697.pdf
  12. ↑ Lund, M. (1972). «Rodent Resistance to the Anticoagulant Rodenticides, with Particular Reference to Denmark». Bulletin of the World Health Organization 47 (5): 611-8. PMC 2480843. PMID 4540680. 
  13. ↑ Shefte, N.; Bruggers, R. L.; Schafer, E. W. (1982). «Repellency and Toxicity of Three Bird Control Chemicals to Four Species of African Grain-Eating Birds». Journal of Wildlife Management 46 (2): 453-457. JSTOR 3808656. doi:10.2307/3808656. 
  14. ↑ a b «Reptiles Magazine, your source for reptile and herp care, breeding, and enthusiast articles». reptilechannel.com. Archivado desde el original el 3 de enero de 2011. 
  15. ↑ «How household bleach works to kill bacteria». physorg.com. 
  16. ↑ «Copia archivada». Archivado desde el original el 3 de abril de 2010. Consultado el 18 de julio de 2010. 
  17. ↑ «Triclosán y resistencia a los antibióticos». Comisión Europea, D.G. de Salud y Seguridad Alimentaria. 
  18. ↑ «Should antibacterial soap be outlawed?». HowStuffWorks. 
  19. ↑ Yoon, K. S.; Kwon, D. H.; Strycharz, J. P.; Hollingsworth, C. S.; Lee, S. H.; Clark, J. M. (2008). «Biochemical and Molecular Analysis of Deltamethrin Resistance in the Common Bed Bug (Hemiptera: Cimicidae)». Journal of Medical Entomology 45 (6): 1092-1101. PMID 19058634. doi:10.1603/0022-2585(2008)45[1092:BAMAOD]2.0.CO;2. 
  20. ↑ «Copia archivada». Archivado desde el original el 4 de marzo de 2015. Consultado el 31 de enero de 2016. 
  21. ↑ Li, X, Nikadio H (2009). «Efflux-Mediated Drug Resistance in Bacteria: an Update». Drug 69 (12): 1555-623. PMC 2847397. PMID 19678712. doi:10.2165/11317030-000000000-00000. 
  22. ↑ Gillespie, S. H.; McHugh, T. D. (1997). «The biological cost of antimicrobial resistance». Trends in Microbiology 5 (9): 337-339. PMID 9294886. doi:10.1016/S0966-842X(97)01101-3. 
  23. ↑ Wichelhaus TA, Böddinghaus B, Besier S, Schäfer V, Brade V, Ludwig A (2002). «Biological Cost of Rifampin Resistance from the Perspective of Staphylococcus aureus». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46 (11): 3381-5. PMC 128759. PMID 12384339. doi:10.1128/AAC.46.11.3381-3385.2002. 
  24. ↑ «Modelo OMS de información sobre prescripción de medicamentos: Medicamentos utilizados en las enfermedades micobacterianas». Organización Mundial de la Salud. Consultado el 31 de enero de 2016. «Durante los dos primeros meses hay que administrar simultáneamente al menos tres fármacos, en particular para impedir la aparición de farmacorresistencia, y en todos los casos se debe proseguir el tratamiento con dos fármacos por lo menos durante varios meses más antes de que pueda darse al enfermo por curado». 
  25. ↑ «Glosario: Resistencia bacteriana». ec.europa.eu. Consultado el 8 de diciembre de 2020. 
  26. ↑ Glew, Richard H.; Moellering, Jr., Robert C.; Wennersten, Christine (Junio de 1975). «Comparative Synergistic Activity of Nafcillin, Oxacillin, and Methicillin in Combination with Gentamicin Against Enterococci». Antimicrob Agents Chemother 7 (6): 828-832. PMC 429234. PMID 1155924. doi:10.1128/aac.7.6.828. Consultado el 3 de noviembre de 2014. 
  27. ↑ Reina, Jordi; Reina, Nuria (2018-4). «Fagoterapia ¿una alternativa a la antibioticoterapia?». Revista Española de Quimioterapia 31 (2): 101-104. ISSN 0214-3429. PMC 6159377. PMID 29451376. Consultado el 26 de marzo de 2023. 

Enlaces externos

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