Idi na sadržaj

Glutation-sintetaza

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Glutation-sintetaza
Identifikatori
SimbolGSS
Alt. simboliGSS1
Struktura glutation-sintetaze u kvascima, generirano od 1M0W.[1]
OMIM601002
UniProtP48637
Ostali podaci
LokusHrom. 20 [https://omim.org/search/?index=geneMap&search=20q20q11.22; Start: 20:34,928.431 bp – Kraj: 34,956.026 bp

PubMed: 2937 q20q11.22; Start: 20:34,928.431 bp – Kraj: 34,956.026 bp

PubMed: 2937{{{lokus_dopunski_podaci}}}]
Pretraga za
StruktureSwiss-model
DomeneInterPro
Kod čovjeke, lokus GSS nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 20.
Ljudska glutation-sintetaza
Dimer ljudske glutation-sintetaze
Ljudska glutation-sintetaza
Prokariotska glutation-sintetaza, N-terminalni domen: Struktura glutation-sintetaze Escherichia coli na pH 7,5
Struktura glutamat-sintetaze Escherichia coli glutathione na pH 7,5

Glutation-sintetaza (GSS) (EC 6.3.2.3) jest drugi enzim na putu biosinteze glutationa (GSH). Katalizira kondenzaciju gama-glutamilcisteina i glicina, dajući glutation.[2] Glutation-sintetaza je također snažan antioksidans. Nalazi se u mnogim vrstama, uključujući bakterije, kvasac, sisare i biljke.[3]

Kod ljudi, defekti GSS-a nasljeđuju se na autosomno recesivni način i uzrok su teške metaboličke acidoze, 5-oksoprolinurije, povećane stope hemoliza i oštećene funkcije centralnog nervnog sistema.[4] Nedostaci GSS-a mogu izazvati spektar štetnih simptoma kod biljaka i kod ljudi.[5]

U eukariotima, ovo je homodimerni enzim. Domen koji veže supstrat ima troslojni alfa/beta/ alfa strukturu.[6] Ovaj enzim koristi i stabilizuje intermedijer acilfosfata. da bi kasnije izveo povoljan nukleofilni napad glicina.

Struktura

[uredi | uredi izvor]

Ljudske i kvaščeve glutation-sintetaze su homodimeri, što znači da se sastoje od dvije identične podjedinice same nekovalentno povezane jedna za drugu. S druge strane, glutation-sintetaza E. coli je homotetramer.[3] Ipak, oni su dio superfamilije ATP-a, koja se sastoji od 21 enzima koji sadrže preklop ATP-zahvata.[7] Svaka podjedinica međusobno komunicira interakcijama alfa-heliksa i beta-lista, poreko vodikovih veza i sadrži dva domena. Jedan domen olakšava mehanizam ATP-obuhvata[8] a drugi je katalitsko aktivno mjesto za γ-glutamilcistein. ATP-prevojni obukvat je konzerviran u ATP-grap superporodici i karakteriziran je s dva alfa-heliksa i beta-lista koji drže molekulu ATP između sebe.[9] Domen koja sadrži aktivno mjesto pokazuje zanimljiva svojstva specifičnosti. Za razliku od γ-glutamilcistein-sintetaze, glutation-sintetaza prihvata veliku raznolikost glutamil-modifikovanih analoga γ-glutamilcisteina, ali je mnogo specifičnija za cisteinom modificirane analoge γ-glutamilcisteina.[10] Kristalne strukture su pokazale glutation-sintetazu vezanu za GSH, ADP, dva magnezijeva i sulfatni ion.[11] Dva magnezijeva iona funkcioniraju kako bi stabilizirali intermedijeri acilfosfata, olakšali vezanje ATP i aktivirali uklanjanje fosfatne grupe iz ATP. Sulfatni ion služi kao zamjena za anorganski fosfat, kada se unutar aktivnog mjesta formira intermedijer acilfosfat.[12]

Ključni ostaci koji komuniciraju s ATP-om u blizini aktivne lokacije. Ioni magnezija prikazani su crnom bojom; generirano prema 2HGS.[12]

Krajem 2007. godine, riješeno je sedam struktura za ovu klasu enzima, sa PDB pristupnim kodovima 1GLV, 1GSA, 1GSH, 1M0T, 1M0W, 2GLT i 2HGS.

Aminokiselinska sekvenca

MATNWGSLLQDKQQLEELARQAVDRALAEGVLLRTSQEPTSSEVVSYAPFTLFPSLVPSA LLEQAYAVQMDFNLLVDAVSQNAAFLEQTLSSTIKQDDFTARLFDIHKQVLKEGIAQTVF LGLNRSDYMFQRSADGSPALKQIEINTISASFGGLASRTPAVHRHVLSVLSKTKEAGKIL SNNPSKGLALGIAKAWELYGSPNALVLLIAQEKERNIFDQRAIENELLARNIHVIRRTFE DISEKGSLDQDRRLFVDGQEIAVVYFRDGYMPRQYSLQNWEARLLLERSHAAKCPDIATQ LAGTKKVQQELSRPGMLEMLLPGQPEAVARLRATFAGLYSLDVGEEGDQAIAEALAAPSR FVLKPQREGGGNNLYGEEMVQALKQLKDSEERASYILMEKIEPEPFENCLLRPGSPARVV QCISELGIFGVYVRQEKTLVMNKHVGHLLRTKAIEHADGGVAAGVAVLDNPYPV

Simboli

R N D C E Q G H I L K M F P S T W Y V

Mehanizam

[uredi | uredi izvor]

Glutation-sintaza katalizira hemijsku reakciju:

ATP + gamma-L-glutamil-L-cistein + glicin ADP + fosfat + glutation

Tri supstrata ovog enzima su ATP, gama-L-glutamil-L-cistein i glicin, dok su njegova tri proizvoda ADP, fosfat i glutation.

Ovaj enzim pripada porodici ligaza, posebno onih koji stvaraju veze ugljik-dušik, kao kiselinske-D-aminokiselinske ligaze (peptidne sintaze). Sistematsko ime ove enzimske klase je gama-L-glutamil-L-cistein: glicin ligaza (ADP-formirajuća). Ostala uobičajena imena uključuju glutation sintetazu i GSH sintetazu. Ovaj enzim učestvuje u metabolizmu glutamata i glutationa. Poznato je da najmanje jedan spoj, fosfinat inhibira ovaj enzim.

Biosintetski mehanizmi za sintetaze koriste energiju iz nukleozid-trifosfatia, dok sintaze ne koriste.[13] Glutation-sintetaza ostaje vjerna ovom pravilu, jer koristi energiju koju stvara ATP. U početku se karboksilatna grupa na γ-glutamilcisteinu pretvara u acil fosfat, prenošenjem neorganske fosfatne grupe ATP, da bi se dobio intermedijer acil-fosfat. Tada amino-grupa glicina učestvuje u nukleofilnom napadu, istiskujući fosfatnu grupu i formirajući GSH.[14] Nakon izrade konačnog GSH proizvoda, glutation-peroksidaza mogu ga neutralizirati reaktivne vrste kisika (ROS) kao što je H2O2 ili glutation S-transferaza u detoksikaciji ksenobiotika.[7]

Mehanizam reakcije biosinteze GSH.[15] Glutamatni i cisteinski bočni lanci side prikazani su u crvenoj, odnosno zelenoj boji.

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

Glutation-sintetaza je važna za razne biološke funkcije u više organizama. U Arabidopsis thaliana, niski nivoi glutation-sintetaze rezultirali su povećanom ranjivošću na stresore kao što su toksični teški metali, toksične organske hemikalije i oksidativni stres.[16] Prisustvo tiol funkcionalne grupe omogućava da njegov proizvod GSH služi i kao efikasan oksidirajući i redukcioni agens u brojnim biološkim scenarijima. Tioli mogu lahko prihvatiti par elektrona i postati oksidirani do disulfidia, a disulfidi se lahko mogu reducirati za regeneraciju tiola. Pored toga, tiolni bočni lanac cisteina služi kao snažni nukleofil i reagira s oksidansima i elektrofilnim vrstama koji bi inače prouzrokovali oštećenje ćelije.[17] Interakcije s određenim metalima također stabiliziraju međuprodukte tiolata.[18]

Kod ljudi, glutation-sintetaza funkcionira na sličan način. Njen proizvod GSH sudjeluje u ćelijskim putevima koji su uključeni u homeostazu i održavanje ćelija. Naprimjer, glutation-peroksidaze kataliziraju oksidaciju GSH u glutation disulfid (GSSG), smanjenjem slobodnih radikala i reaktivnih vrsta kiseonika kao što je vodik peroksid.[19] Glutation S-transferaza koristi GSH za čišćenje različitih metabolita, ksenobiotika i elektrofila do merkapturata za izlučivanje.[20] Zbog svoje antioksidativne uloge, GSS uglavnom proizvodi GSH unutar citoplazme ćelija jetre i doprema se u mitohondrije, gdje dolazi do detoksikacije.[21] GSH je također bitan za aktivaciju imunskog sistema da stvori robusne odbrambene mehanizme od napada invazivnih patogena. GSH je sposoban da spreči infekciju virusom gripe.[22][23]

Glutation (GSH) sintetizira se u citoplazmi ćelija jetre i unosi u mitohondrije, gdje djeluje kao kofaktor za niz antioksidansa i detoksikacijskih enzima.[21]

Klinički značaj

[uredi | uredi izvor]

Pacijenti sa mutacijama gena GSS razvijaju nedostatak glutation-sintetaze (GSS), autosomno recesivni poremećaj.[24] Pacijenti razvijaju širok spektar simptoma, ovisno o težini mutacija. Pacijenti s blažim utjecajem imaju kompenziranu hemolitsku anemiju, jer mutacije utiču na stabilnost enzima. Umjereno i teško pogođene osobe imaju enzime s disfunkcionalnim katalitskim mjestima, zbog čega nisu u mogućnosti sudjelovati u reakcijama detoksikacije. Fiziološki simptomi uključuju metanoličku acidozu, neurološke nedostatke i povećanu osjetljivost na patogene infekcije.[4]

Liječenje osoba s nedostatkom glutation-sintetaze obično uključuje terapijske tretmane za rješavanje blagih do teških simptoma i stanja. U svrhu liječenja metaboličke acidoze, teško pogođenim pacijentima daju se velike količine bikarbonata i antioksidansa, kao što su vitamin E i vitamin C.[25] U blažim slučajevima je pokazano da askorbat i N-acetilcistein povećavaju nivo glutationa i povećavaju proizvodnju eritrocita.[26] Važno je napomenuti da je nedostatak glutation-sintetaze toliko rijedak, da je slabo razumljiv. Bolest se također pojavljuje u spektru varijanti, pa je još teže generalizirati među rijetkim slučajevima koji se pojave.[27]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ Gogos A, Shapiro L (Dec 2002). "Large conformational changes in the catalytic cycle of glutathione synthase". Structure. 10 (12): 1669–76. doi:10.1016/S0969-2126(02)00906-1. PMID 12467574.
  2. ^ Njålsson R, Norgren S (2005). "Physiological and pathological aspects of GSH metabolism". Acta Paediatr. 94 (2): 132–7. doi:10.1080/08035250410025285. PMID 15981742.
  3. ^ a b Li H, Xu H, Graham DE, White RH (Aug 2003). "Glutathione synthetase homologs encode alpha-L-glutamate ligases for methanogenic coenzyme F420 and tetrahydrosarcinapterin biosyntheses". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (17): 9785–90. Bibcode:2003PNAS..100.9785L. doi:10.1073/pnas.1733391100. PMC 187843. PMID 12909715.
  4. ^ a b Njålsson R (Sep 2005). "Glutathione synthetase deficiency". Cellular and Molecular Life Sciences. 62 (17): 1938–45. doi:10.1007/s00018-005-5163-7. PMID 15990954. S2CID 59244.
  5. ^ O'Neill M. "Glutathione Synthetase Deficiency". Online Mendelian Inheritance in Man.
  6. ^ Greška kod citiranja: Nevaljana oznaka <ref>; nije naveden tekst za reference s imenom Polekhina_1999 +
  7. ^ a b Banerjee R (2007). "Antioxidant Molecules and Redox Factors". Redox Biochemistry. Hoboken, N.J.: Wiley. str. 16. ISBN 978-0-471-78624-5.
  8. ^ Fawaz MV, Topper ME, Firestine SM (Dec 2011). "The ATP-grasp enzymes". Bioorganic Chemistry. 39 (5–6): 185–91. doi:10.1016/j.bioorg.2011.08.004. PMC 3243065. PMID 21920581.
  9. ^ Fyfe PK, Alphey MS, Hunter WN (Apr 2010). "Structure of Trypanosoma brucei glutathione synthetase: domain and loop alterations in the catalytic cycle of a highly conserved enzyme". Molecular and Biochemical Parasitology. 170 (2): 93–9. doi:10.1016/j.molbiopara.2009.12.011. PMC 2845819. PMID 20045436.
  10. ^ Galperin MY, Koonin EV (1997). "A diverse superfamily of enzymes with ATP-dependent carboxylate-amine/thiol ligase activity". Protein Science. 6 (12): 2639–43. doi:10.1002/pro.5560061218. PMC 2143612. PMID 9416615.
  11. ^ Meister, A. (1978). "Current Status of the γ-Glutamyl Cycle". u Wendel, Albrecht; Sies, Helmut (ured.). Functions of Glutathione in Liver and Kidney. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. str. 49. ISBN 978-3-642-67132-6.
  12. ^ a b Polekhina G, Board PG, Gali RR, Rossjohn J, Parker MW (Jun 1999). "Molecular basis of glutathione synthetase deficiency and a rare gene permutation event". The EMBO Journal. 18 (12): 3204–13. doi:10.1093/emboj/18.12.3204. PMC 1171401. PMID 10369661.
  13. ^ Hara T, Kato H, Katsube Y, Oda J (Sep 1996). "A pseudo-michaelis quaternary complex in the reverse reaction of a ligase: structure of Escherichia coli B glutathione synthetase complexed with ADP, glutathione, and sulfate at 2.0 A resolution". Biochemistry. 35 (37): 11967–74. doi:10.1021/bi9605245. PMID 8810901.
  14. ^ "Synthases and Ligases". IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN), and Nomenclature Commission of IUB (NC-IUB), Newsletter. 1984. Arhivirano s originala, 15. 10. 2012. Pristupljeno 2. 3. 2016.
  15. ^ Herrera K, Cahoon RE, Kumaran S, Jez J (Jun 2007). "Reaction mechanism of glutathione synthetase from Arabidopsis thaliana: site-directed mutagenesis of active site residues". The Journal of Biological Chemistry. 282 (23): 17157–65. doi:10.1074/jbc.M700804200. PMID 17452339.
  16. ^ Moyer AM, Sun Z, Batzler AJ, Li L, Schaid DJ, Yang P, Weinshilboum RM (Mar 2010). "Glutathione pathway genetic polymorphisms and lung cancer survival after platinum-based chemotherapy". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 19 (3): 811–21. doi:10.1158/1055-9965.EPI-09-0871. PMC 2837367. PMID 20200426.
  17. ^ Xiang C, Werner BL, Christensen EM, Oliver DJ (Jun 2001). "The biological functions of glutathione revisited in arabidopsis transgenic plants with altered glutathione levels". Plant Physiology. 126 (2): 564–74. doi:10.1104/pp.126.2.564. PMC 111149. PMID 11402187.
  18. ^ Conte, Mauro Lo; Carroll, Kate S. (14. 2. 2013). "The Chemistry of Thiol Oxidation and Detection" (PDF). Oxidative Stress and Redox Regulation. str. 1–42. doi:10.1007/978-94-007-5787-5_1. ISBN 978-94-007-5786-8. Arhivirano s originala (PDF), 23. 11. 2015. Pristupljeno 6. 5. 2021.
  19. ^ Suzuki N, Higuchi T, Nagano T (Aug 2002). "Multiple active intermediates in oxidation reaction catalyzed by synthetic heme-thiolate complex relevant to cytochrome p450". Journal of the American Chemical Society. 124 (32): 9622–8. doi:10.1021/ja0115013. PMID 12167058.
  20. ^ Fang YZ, Yang S, Wu G (Oct 2002). "Free radicals, antioxidants, and nutrition". Nutrition. 18 (10): 872–9. doi:10.1016/S0899-9007(02)00916-4. PMID 12361782.
  21. ^ a b Ribas V, García-Ruiz C, Fernández-Checa JC (Jul 2014). "Glutathione and mitochondria". Frontiers in Pharmacology. 5: 151. doi:10.3389/fphar.2014.00151. PMC 4079069. PMID 25024695.
  22. ^ Townsend DM, Tew KD, Tapiero H (2003). "The importance of glutathione in human disease". Biomedicine & Pharmacotherapy. 57 (3–4): 145–55. doi:10.1016/S0753-3322(03)00043-X. PMC 6522248. PMID 12818476.
  23. ^ Cai J, Chen Y, Seth S, Furukawa S, Compans RW, Jones DP (Apr 2003). "Inhibition of influenza infection by glutathione". Free Radical Biology & Medicine. 34 (7): 928–36. doi:10.1016/S0891-5849(03)00023-6. PMID 12654482.
  24. ^ Ristoff E, Mayatepek E, Larsson A (Jul 2001). "Long-term clinical outcome in patients with glutathione synthetase deficiency". The Journal of Pediatrics. 139 (1): 79–84. doi:10.1067/mpd.2001.114480. PMID 11445798.
  25. ^ Kraut JA, Madias NE (maj 2010). "Metabolic acidosis: pathophysiology, diagnosis and management". Nature Reviews. Nephrology. 6 (5): 274–85. doi:10.1038/nrneph.2010.33. PMID 20308999. S2CID 205512465.
  26. ^ Jain A, Buist NR, Kennaway NG, Powell BR, Auld PA, Mårtensson J (Feb 1994). "Effect of ascorbate or N-acetylcysteine treatment in a patient with hereditary glutathione synthetase deficiency". The Journal of Pediatrics. 124 (2): 229–33. doi:10.1016/S0022-3476(94)70309-4. PMID 8301428.
  27. ^ Ristoff E, Larsson A (2007). "Inborn errors in the metabolism of glutathione". Orphanet Journal of Rare Diseases. 2: 16. doi:10.1186/1750-1172-2-16. PMC 1852094. PMID 17397529.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]


Portal iconPortal Biologija
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Glutation-sintetaza&oldid=3545402"