Abstract
目的：
探讨钴胺素（cbl）X型甲基丙二酸血症（MMA）患儿的临床表型及基因型特点。
方法：
收集2016至2020年在上海交通大学医学院附属新华医院和上海市儿童医院就诊的5例cblX型MMA患儿的临床资料。采用串联质谱法检测血酰基肉碱水平，气相色谱–质谱法检测尿有机酸，全外显子基因测序法检测致病基因，并利用生物信息学分析方法预测新突变对三维蛋白质结构的影响。
结果：
5例cblX型MMA确诊患儿，男性4例，女性1例，发病年龄为出生后0~6个月。4例男性患儿的主要临床表现为顽固性癫痫、智力运动发育落后，代谢异常均表现为轻度血同型半胱氨酸水平增高，其中伴尿甲基丙二酸轻度升高3例，伴血丙酰基肉碱（C3）、C3/乙酰基肉碱（C2）升高1例；基因检测发现2例携带宿主细胞因子C1（ HCFC1）已知基因突变c.344C>T（p.A115V），另外2例携带新的致病基因突变，分别为c.92G>A（p.R31Q）和c.166G>C（p.V56L）。这三种基因突变均位于HCFC1蛋白的Kelch结构域中。1例女性患儿携带c.3731G>T（p.R1244L）突变，临床症状较轻，仅尿甲基丙二酸轻度升高。
结论：
cblX型MMA患儿的临床表现多为顽固性癫痫、智力运动发育落后等严重的神经症状，代谢异常表现为血同型半胱氨酸伴甲基丙二酸（尿甲基丙二酸或/和血C3、C3/C2）升高，临床和生化表型呈分离现象，需要结合基因检测结果诊断。
Abstract
Objective:
To investigate the clinical and genetic characteristics of infants with cobalamin (cbl) X type of methylmalonic acidemia (MMA).
Methods:
The clinical data of 5 infants with cblX type of MMA diagnosed in Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine and Shanghai Children’s Hospital from the year 2016 to 2020 were collected. The levels of blood acylcarnitines were detected by tandem mass spectrometry, the levels of urinary organic acids were detected by gas-chromatography mass spectrometry, the pathogenic genes were detected by whole exon gene sequencing, and the effect of new pathogenic mutations on three-dimensional protein structure was predicted by bioinformatics analysis.
Results:
Five infants with cblX type were diagnosed, including 4 males and 1 female, and the onset age was 0–6 months. The main clinical manifestations of 4 males were intractable epilepsy, mental and motor retardation, metabolic abnormalities presented mild increase of blood homocysteine level. Among them, 3 cases were accompanied by slight increase of urinary methylmalonic acid, and 1 case was accompanied by increase of blood propionylcarnitine (C3) and C3/acetylcarnitine (C2). Gene detection found that 2 cases carried a same hemizygous mutation c.344C>T (p.A115V) of HCFC1 gene, which was the most reported mutation, and the other 2 cases carried novel pathogenic mutations, c.92G>A (p.R31Q) and c.166G>C (p.V56L). These 3 gene mutations located in the Kelch domain of HCFC1 protein. One female infant carried a benign mutation of c.3731G>T (p.R1244L). Her clinical symptoms were mild, and only the urinary methylmalonic acid was slightly increased.
Conclusions:
The clinical manifestations of children with cblX type of MMA are intractable epilepsy, mental and motor retardation, and other serious neurological symptoms. Their metabolic abnormalities present the increase of blood homocysteine with methylmalonic acid (urinary methylmalonic acid or/and blood C3, C3/C2). The clinical and biochemical phenotypes are separated, so the diagnosis should be in combination with the results of gene testing.
Keywords: Methylmalonic acidemia, Cobalamin X type, Homocysteine, X-linked, Host cell factor C1
钴胺素（cobalamin，cbl）;甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）;同型半胱氨酸血症（homocysteinemia，HCY）;宿主细胞因子C1（host cell factor C1，HCFC1）;游离肉碱（free carnitine，C0）;丙酰基肉碱（propionylcarnitine，C3）;乙酰基肉碱（acetylcarnitine，C2）;人类基因突变数据库（Human Gene Mutation Database，HGMD）;外显子组整合数据库（Exome Aggregation Consortium，ExAC）;美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）;
cblX型MMA是一种罕见的X连锁隐性遗传的MMA伴HCY，属于cbl代谢缺陷的一种亚型，2013年首次在美国发现 [1] 。cblX是由 HCFC1基因突变引起的，该基因编码的HCFC1蛋白是一种转录调节因子，可间接影响 MMACHC基因表达，导致cblC型样症状，同时可伴严重的神经损伤综合征，如顽固性癫痫、智力运动发育落后、颅面畸形，较常染色体隐性遗传性MMA更为严重，婴幼儿期发病多见 [2] 。目前国内仅有2例cblX型MMA报道 [ 3- 4] 。本研究对5例cblX型MMA患儿的临床表型与 HCFC1基因型的关系进行分析，以便丰富国内cblX型患儿的基因谱和表型谱。
收集2016至2020年在上海交通大学医学院附属新华医院和上海市儿童医院就诊的5例cblX型MMA患儿的临床及实验室检查资料。5例均为临床发病患儿，其中男性4例，女性1例，年龄0~6个月。本研究方案通过上海交通大学医学院附属新华医院及上海市儿童医院伦理委员会审查（XHEC-D-2022-061、2020R160-E01），所有检查均获得患儿本人及父母知情同意。
串联质谱仪（API 4000型）为美国Applied Biosystems公司产品；气相色谱-质谱分析仪器（QP2010）为日本岛津公司产品；ABI 3100测序仪为美国ABI公司产品；HiSeq X Ten测序仪为美国Illumina公司产品。
采用串联质谱法检测干血斑中C0、C3及C2浓度，并计算C3/C2比值 [5] 。
采用气相色谱-质谱法检测尿甲基丙二酸浓度 [5] 。
根据样品中游离和抗单克隆抗体相结合的同型半胱氨酸荧光偏振强度不同，将样品、标准品与抗体竞争结合，采用竞争结合的原理制作同型半胱氨酸浓度与荧光偏振强度倒数的标准曲线，测定血同型半胱氨酸浓度。
采用HiSeq X Ten测序仪进行全外显子基因组序列和拷贝数检测分析，平均覆盖深度大于20，覆盖广度为99.7%。通过ABI 3100测序对先证者的家庭成员和在上海交通大学医学院附属新华医院及上海市儿童医院体检的100名健康儿童进行Sanger测序验证。使用DNAstar 5.0与美国国家生物技术信息中心（NCBI）参考序列进行比对，确定突变；通过单核苷酸多态性数据库、HGMD、ExAC、千人基因组（1000 Genomes）、ClinVar和在线人类孟德尔遗传等多个数据库对新突变进行鉴定。突变的命名遵循人类基因组变异学会的命名规则（ www.hgvs.org/mutnomen）。采用PolyPhen-2、SIFT、PROVEAN和MutationTaster对新突变的致病性进行评估。根据ACMG联合分子病理协会提出的“序列变异解读标准与指南”，将鉴定出的突变分为致病、可能致病、临床意义未明、可能良性和良性 [1] 。
通过SWISS-MODEL软件分析并预测变体蛋白质的三维结构（ http://www.swissmodel.expasy.org）。利用PBD Viewer 4.1软件模拟野生型和变异型蛋白质分子的三维结构模型。
所有首诊患儿均连续5 d肌内注射羟钴胺（5 mg/次，1次/d）。稳定期治疗包括肌内注射羟钴胺（5~10 mg/次，1~2次/周）、甜菜碱（250 mg·kg –1·d –1）、左卡尼汀（50~100 mg·kg –1·d -1）和亚叶酸钙（5~15 mg/d） [ 6- 7] 。患者每3个月至半年随访1次，随访内容包括近期用药情况、病情变化、体格发育情况等，并进行血同型半胱氨酸测定、血氨基酸、C0及酰基肉碱谱及尿有机酸代谢检测。
5例cblX型MMA患儿的临床表型及基因型特征见 表1。4例男性患儿均出现反复抽搐，进展为顽固性癫痫、肌张力减低，并出现发育落后的症状，其中2例有喂养困难；1例女性患儿症状较轻，仅出现双眼发作性向下凝视，数秒自行缓解，肌张力低下，格塞尔发育量表评估显示精细运动轻度落后。5例患儿中，尿甲基丙二酸升高3例，血同型半胱氨酸轻度升高4例，尿甲基丙二酸伴血同型半胱氨酸升高2例，血C3、C3/C2升高伴同型半胱氨酸升高1例（尿甲基丙二酸未升高）。
表 1 五例cblX型甲基丙二酸血症患儿的临床表型及基因型特征
Table 1 The phenotype and genotype characteristics of 5 infants with cblX type of methylmalonic academia
|
例序 |
性别 |
发病月龄 |
临床症状 |
血C3 a |
血C0 a |
血C3/C2 |
尿甲基丙二酸 b |
血同型半胱氨酸 a |
区域 |
核苷酸改变 |
氨基酸改变 |
变异来源 |
转归 |
|
1 |
男 |
1 |
顽固性癫痫、发育落后 |
3.75 |
33.08 |
0.24 |
20.45 |
22.2 |
外显子3 |
c.344C>T |
p.A115V |
母亲 |
死亡 |
|
2 |
男 |
3 |
顽固性癫痫、喂养困难、呕吐、呼吸异常、运动障碍、肢体乏力、发育落后 |
7.49 |
95.64 |
0.34 |
1.32 |
36.3 |
外显子3 |
c.344C>T |
p.A115V |
自发 |
发育落后 |
|
3 |
男 |
1 |
顽固性癫痫、精神发育迟缓、智力发育落后 |
2.33 |
57.85 |
0.11 |
4.00 |
24.6 |
外显子1 |
c.92G>A |
p.R31Q |
自发 |
发育落后 |
|
4 |
男 |
出生后 |
喂养困难、抽搐，2个月后进展为顽固性癫痫、肌张力异常 |
3.85 |
31.34 |
0.14 |
16.87 |
41.0 |
外显子1 |
c.166G>C |
p.V56L |
自发 |
发育落后 |
|
5 |
女 |
2 |
双眼发作性向下凝视，数秒自行缓解，肌张力低下、精细运动轻度落后 |
2.75 |
55.35 |
0.11 |
18.70 |
13.2 |
外显子17 |
c.3731G>T |
p. R1244L |
自发 |
发育正常 |
a单位为μmol/L； b单位为mmol/mol肌酐. 正常参考值：血C3为0.5~4.0 μmol/L，C0为10~60 μmol/L，血C3/C2为0.04~0.25，尿甲基丙二酸为0.2~3.6 mmol/mol肌酐，血同型半胱氨酸为5~15 μmol/L.C3：丙酰基肉碱；C0：血游离肉碱；C2：乙酰基肉碱.
HCFC1检测到4种基因突变。2例患儿第3外显子检出c.344C>T半合子突变，为已报道的致病突变 [1] ，其中1例患儿为自发突变，使遗传密码子由GCG变为GTG，导致了第115位甘氨酸被缬氨酸替代（p.A115V）。其余3例患儿各携带1种新发突变，均为自发突变，在HGMD、ExAC和ClinVar等多个数据库中未见报道，在100名健康儿童中未检出这3种突变。其中，c.92G>A（p.R31Q）和c.166G>C（p.V56L）均位于Kelch-1结构域，为高度保守序列；c.3731G>T（p.R1244L）位于HCFC1蛋白水解重复序列中。Sanger测序证实男性先证者是半合子，女性患儿为杂合子，符合X连锁遗传模式。见 表1、 图1。
图 1 .
宿主细胞因子C1结构域及4种基因突变的定位
根据ACMG指南，c.92G>A（p.R31Q）为致病突变，c.166G>C（p.V56L）为可能致病突变，c.3731G>T（p.R1244L）为临床意义未明突变。利用四种生物软件分析预测，c.92G>A（p.R31Q）和c.166G>C（p.V56L）的致病性强，造成氨基酸序列改变，影响蛋白质特征以及剪接位点改变，MutationTaster提示突变在不同物种中具有高度保守性。c.3731G>T（p.R1244L）预测分值最低，其中PolyPhen-2预测分析提示为良性突变。见 表2。
|
新突变 |
氨基酸改变 |
PolyPhen-2分值 |
SIFT分值 |
PROVEAN分值 |
Mutation Taster分值 |
ACMG遗传突变分类 |
|
c.92G>A |
p.R31Q |
0.970 |
0.014 |
–3.50 |
1.0 |
致病 |
|
c.166G>C |
p.V56L |
0.858 |
0.080 |
–2.62 |
1.0 |
可能致病 |
|
c.3731G>T |
p.R1244L |
0.000 |
0.009 |
–1.55 |
0.8 |
临床意义未明 |
HCFC1：宿主细胞因子C1.
三种新突变经SWISS-MODEL软件三维蛋白质结构见 图2：c.92G>A（p.R31Q）第31位精氨酸被谷氨酰胺替代后，改变了与第32位脯氨酸侧链之间的相互作用（灰色显示作用距离），影响了HCFC1的Kelch区域功能；c.166G>C（p.V56L）第56位缬氨酸被亮氨酸替代，改变了其侧链结构，影响HCFC1的稳定性；c.3731G>T（p.R1244L）第1244位的精氨酸被亮氨酸替代，改变了1244位侧链的结构。
图 2 .
HCFC1基因3种新突变的蛋白分子结构模型
A： c.92G>A （p.R31Q） 野生型；B： c.92G>A （p.R31Q） 突变型；C： c.166G>C （p.V56L） 野生型；D： c.166G>C （p.V56L） 突变型；E： c.3731G>T （p.R1244L） 野生型；F： c.3731G>T （p.R1244L） 突变型. HCFC1：宿主细胞因子C1.
例1治疗前C3为3.75 μmol/L，C3/C2为0.24；治疗3个月后复查血C3为1.84 μmol/L，C3/C2为0.03，尿甲基丙二酸由20.45 mmol/mol肌酐降至8.75 mmol/mol肌酐，血同型半胱氨酸由22.20 μmol/L降至13.90 μmol/L，但症状未见改善，1岁时死亡。例2治疗前C3为7.49 μmol/L，C3/C2为0.34；治疗3个月后复查C3为1.77 μmol/L，C3/C2为0.07，尿甲基丙二酸为1.46 mmol/mol肌酐，血同型半胱氨酸由36.30 μmol/L降至12.40 μmol/L，但症状无明显改善，目前未用药，发育落后，仍有抽搐。例3未用药，发育落后。例4治疗3 d后尿甲基丙二酸无明显改善，未再用药，发育落后。例5未用药，发育尚可。
MMA伴HCY包括cblC、cblD、cblF、cblJ和cblX型，编码基因为 MMACHC、 MMADHC、 LMBRD1、 ABCD4和 HCFC1 [ 8- 10] 。国内MMA伴HCY中cb1C型为最常见，而cblX型仅有2例报道 [ 3- 4] 。cblX型MMA的致病基因为 HCFC1，位于Xq28，包括26个外显子。HCFC1蛋白由 HCFC1编码，是一种转录协同调节因子，参与调控细胞周期、增殖和转录等多种生理过程 [ 11- 13] 。有研究报道，cblX型MMA患者的皮肤成纤维细胞显示MMACHC的表达严重减弱，而HCFC1的信使RNA和蛋白质水平表达正常，HEK293细胞中小干扰RNA敲除 HCFC1后可下调 MMACHC表达 [1] 。THAP11-HCFC1调节复合体对于调节 MMACHC的表达至关重要 [ 7， 13] 。 HCFC1突变可抑制其在 MMACHC转录激活中的功能，导致类似cblC型MMA发生。 HCFC1基因至今已有32种突变类型报道，最常见的为错义突变（30/32） [ 7， 14- 17] 。本文资料5例cblX型患儿中有4种 HCFC1基因突变。2例（例1、2）携带c.344C>T（p.A115V）半合子突变，发生在外显子3中，导致Kelch-2结构域中高度保守的残基115位点由丙氨酸到缬氨酸的替换。这两例患儿均存在反复抽搐，并出现顽固性癫痫，伴发育落后。c.344C>T是目前报道最常见的 HCFC1突变 [ 1， 3] 。Yu等 [1] 在17例cblX型无血缘关系男性患儿中发现9例携带该突变，国内也有1例2月龄患儿携带该突变 [3] 。本文2例患儿在婴儿期即出现明显顽固性癫痫和精神运动发育严重延迟，可见c.344C>T与严重的神经系统损伤临床表型相关。此外，报道中携带该突变的患儿均伴甲基丙二酸和血同型半胱氨酸水平升高。本文资料中2例患儿也表现出类似特点，均有血同型半胱氨酸升高，其中1例患儿尿甲基丙二酸升高，另1例患儿血C3、C3/C2升高。2例患儿经药物治疗3个月后血同型半胱氨酸恢复正常，甲基丙二酸代谢指标（尿甲基丙二酸或血C3、C3/C2）改善，但神经系统症状无好转。1例患儿于1岁时死亡，提示患儿治疗后生化代谢水平的恢复程度并非与临床症状的改善程度平行。这是由于HCFC1除了影响cbl代谢，还是胚胎神经发育的有效调节因子的缘故 [14] 。cblX型患儿可出现严重的神经和发育缺陷综合征表型，如顽固性癫痫、颅面畸形和智力落后 [ 2， 18] ，尽管羟钴胺治疗改善了患儿cbl代谢水平，但无法逆转神经发育缺陷症状。
本文病例资料还检出3种新突变，例3携带的c.92G>A半合子突变可导致Kelch-1结构域中高度保守第31位点精氨酸到谷氨酰胺的替换，影响其与第32位脯氨酸之间的相互作用。该患儿临床表现为顽固性癫痫、精神发育迟缓、智力发育落后，代谢水平上仅存在血同型半胱氨酸轻度升高。例4携带的c.166G>C半合子突变可导致Kelch-1结构域中第56位点缬氨酸到亮氨酸的替换，改变侧链结构，破坏HCFC1蛋白结构稳定性，患儿出生后即表现为抽搐、喂养困难、发育落后，两个月后出现顽固性癫痫、尿甲基丙二酸伴血同型半胱氨酸增高。经四种生物信息软件分析这2种新突变均位于Kelch结构域，具有致病性，可能影响MCMCHC的表达及功能，导致cbl代谢紊乱，且与严重的神经损伤临床表型有关。例5携带的c.3731G>T自发杂合突变，位于HCFC1蛋白水解重复区，第1244位精氨酸替换为亮氨酸，根据PolyPhen-2预测分析为良性突变，临床症状较轻，表现为双眼发作性向下凝视，肌张力低下，精细运动轻度落后，伴有尿甲基丙二酸轻度升高，基因型与临床表型相符。cblX型患儿女性比男性临床表现程度轻，有研究报道2例女性患儿表现为发育迟缓、轻度代谢异常，X染色体失活呈中度和高度倾斜 [19] 。由此可见，cblX型患儿临床表型的严重程度与患者的性别及 HCFC1突变所在的功能区域位置密切相关。
最近研究报道提出，患儿智力障碍与 HCFC1突变有关，伴轻度或不伴有代谢异常 [19] 。本研究中4例男性患儿携带的突变均位于Kelch结构域，患儿发病年龄为0~6个月，表现为反复抽搐至顽固性癫痫、智力运动障碍，均无颅面部畸形。提示HCFC1的Kelch结构域功能区变异与严重的神经损伤表型密切相关。HCFC1在大脑发育过程中起着至关重要的作用：①早期体外实验表明，小鼠源性神经球中HCFC1表达减少会增加神经前体细胞数，减少神经前体细胞向星形胶质细胞分化 [15] ；②小鼠模型中 HCFC1敲除可导致γ-氨基丁酸能中间神经元和胶质细胞数减少，神经前体细胞凋亡增加 [ 1， 20] 。此外，这4例患儿均表现为血同型半胱氨酸增高，尿甲基丙二酸、血C3、C3/C2水平呈正常或轻度增高，提示cblX型MMA患儿的代谢水平异常有别于cblC型MMA患儿 [ 9， 21] ，常与其临床表型严重程度不一致。其原因为HCFC1的Kelch结构域变异会影响与其转录调控蛋白的相互作用，如与THAP11结合，可引起 MMACHC表达下调，导致cbl代谢障碍，因此对同型半胱氨酸代谢的影响更明显，甚则导致MMA典型代谢异常表现 [3] 。
综上所述，cblX型作为MMA中唯一的X连锁性疾病，代谢异常表现为血同型半胱氨酸伴甲基丙二酸（尿甲基丙二酸或/和血C3、C3/C2）升高，临床和生化表型呈分离现象。因此cblX型MMA不易诊断，如出现严重神经系统损伤症状及发育落后，需要结合基因检测及突变所在的蛋白质结构功能区综合分析，其中发生在HCFC1蛋白Kelch结构域上的基因突变与严重的神经系统临床表型密切相关。
COMPETING INTERESTS
所有作者均声明不存在利益冲突
Funding Statement
上海市卫生健康委员会科研项目（202140346）；上海申康医院发展中心临床三年行动计划（SHDC2020CR6028）
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