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del�Sitio Web QuantaMagazine�
traducci�n de
Adela Kaufmann � � � �
forman peque�as interconexiones tubulares huecas. En este video, cargas �tiles de mol�culas �tiles (dentro de c�rculos azules) pueden verse movi�ndose a trav�s de estos nanotubos y microtubos membranosos hacia una c�lula que los necesita. Tales conexiones pueden ayudar a las c�lulas cancerosas
A compartir su resistencia a los medicamentos terap�uticos.� Haz clic en la imagen...� � � � "Nanotubos de efecto t�nel" pasados por alto� durante largo tiempo y otros puentes entre las c�lulas act�an como conductos para compartir ARN, prote�nas o incluso org�nulos enteros. �
Cuando el m�dico y cient�fico�Emil Lou�era onc�logo en el�Memorial Sloan Kettering Cancer Center�hace una d�cada, se ve�a regularmente preocupado por la visi�n de algo peque�o pero no identificable en sus cultivos de c�lulas cancer�genas. � Al mirar a trav�s del microscopio, dijo, "sigui� buscando estas l�neas transl�cidas largas y delgadas", de unos 50 nan�metros de ancho y de 150 a 200 micras de largo, que se extienden entre las c�lulas del cultivo. � Hizo un llamamiento a los bi�logos de c�lulas de clase mundial en su edificio para explicar estas observaciones, pero nadie estaba seguro de lo que estaban viendo. � Finalmente, despu�s de profundizar en la literatura, Lou se dio cuenta de que las l�neas coincid�an con lo que el grupo de�Hans-Hermann Gerdes�en la Universidad de Heidelberg describi� como "autopistas nanotubulares" o "nanotubos de t�nel" (TNT) en un art�culo de 2004 (Nanotubular Highways for Intercellular Organelle Transport) en la revista�Science. � A Lou le preocupaba que las l�neas que hab�a notado pudieran ser ilusorias, por lo que revis� el archivo de espec�menes tumorales de pacientes en el centro oncol�gico.�Y he aqu�, los mismos largos procesos celulares estuvieron presentes en los tumores, as� que se propuso investigar su relevancia. � Desde entonces, como miembro de la facultad de la Universidad de Minnesota, ha encontrado pruebas de que las c�lulas tumorales utilizan estos TNT para compartir mensajes moleculares en forma de peque�os fragmentos reguladores de ARN llamados microARN, permitiendo que las c�lulas cancerosas resistentes a los f�rmacos de quimioterapia confieran la misma resistencia en sus vecinos. � �C�mo pasaron desapercibidos los nanotubos de t�nel durante tanto tiempo? � Lou se�ala que, en las �ltimas d�cadas, la investigaci�n sobre el c�ncer se ha centrado principalmente en detectar y atacar de forma terap�utica las mutaciones en las c�lulas cancer�genas, y no las estructuras entre ellas.
Eso est� cambiando ahora.�En los �ltimos a�os, el n�mero de investigadores que trabajan en TNT y descifrando lo que hacen ha aumentado abruptamente. � Los equipos de investigaci�n han descubierto que los TNT transfieren todo tipo de carga m�s all� de los microARN, incluidos los ARN mensajeros, las prote�nas, los virus e incluso los org�nulos enteros, como los lisosomas y las mitocondrias.
Estas estructuras fr�giles est�n apareciendo no solo en el contexto de enfermedades como el c�ncer, el SIDA y las enfermedades neurodegenerativas, sino tambi�n en el desarrollo embrionario normal. � Las c�lulas adultas sanas generalmente no producen TNT, pero las c�lulas estresadas o enfermizas inducirlas al enviar se�ales para pedir ayuda. � Sin embargo, no est� claro c�mo las c�lulas sanas sienten que sus vecinos necesitan ayuda o c�mo "saben" fisiol�gicamente qu� carga espec�fica enviar. � � � � Ver es creer� El descubrimiento del�TNT�fue un feliz accidente. � Amin Rustom, que era miembro del grupo de Gerdes en ese momento y todav�a es investigador en la Universidad de Heidelberg, recuerda que sucedi� porque estaba usando un nuevo tinte fluorescente para etiquetar las caracter�sticas celulares de inter�s. � El protocolo para usar el tinte requiri� varios pasos secuenciales de lavado, pero omiti� algunos de ellos y mir� sus c�lulas de todos modos.�Fue entonces cuando vio las largas estructuras tubulares, que el tinte hab�a hecho m�s visibles (cree que los pasos de lavado las habr�an roto). � Con las t�cnicas de microscop�a, el grupo examin� m�s las estructuras y determin� que son canales abiertos a trav�s de los cuales los org�nulos y las ves�culas de membrana se mueven de una c�lula a otra. � En ese momento qued� claro que los tubos de membrana eran,
Sin embargo, no fue tan f�cil convencer a otros: algunos investigadores sospecharon que estos TNT eran artefactos experimentales, no estructuras que se daban naturalmente. � Le tom� al grupo cuatro o cinco a�os publicar su art�culo debido al fuerte escepticismo con el que se encontraron los hallazgos, dijo. � � El tumor influye en el cerebro, y el cerebro influye en el tumor. Este es un nivel de complejidad eso es casi terror�fico Frank Winkler � � Confirmar que los TNT son de hecho una avenida para la comunicaci�n intercelular ha seguido siendo un gran desaf�o. � Las c�lulas tienen otras opciones para intercambiar mol�culas, sobre todo las estructuras llamadas uniones gap y exosomas. � Si los TNT son parecidos a los pasos elevados, las pasarelas peatonales cerradas que conectan edificios separados, luego las uniones de huecos (poros cerrados que pasan a trav�s de las membranas de las c�lulas vecinas) son como puertas entre habitaciones contiguas. � Hace tiempo que se cre�a que los exosomas, peque�as ves�culas diseminadas por las c�lulas, eran bolsas de basura que transportaban escombros, pero ahora los cient�ficos las reconocen como veh�culos para transportar microARN y otras mol�culas de se�alizaci�n entre las c�lulas, a veces a largas distancias. � El desaf�o para identificar el rol de los TNT es que es dif�cil inhibir cualquiera de estos canales de comunicaci�n sin interferir con los dem�s. � Muchos esfuerzos recientes tambi�n se centran en encontrar biomarcadores para TNT para distinguirlos de estructuras de aspecto similar como filopodia, largas protrusiones celulares que se usan para detectar y locomoci�n. � Los filopodios no son abiertos, y no transfieren carga de una c�lula a otra, pero pueden ser dif�ciles de distinguir de los TNT en funci�n de la forma. � Lo que complica las cosas es que los TNT aparecen en una amplia variedad de tipos de c�lulas y son morfol�gicamente diversos, apareciendo en una amplia gama de tama�os. � En algunos casos, son lo suficientemente grandes como para ser considerados microtubos en lugar de nanotubos, y algunos investigadores creen que los TNT m�s peque�os son funcionalmente diferentes de los microtubos.�Se est�n realizando esfuerzos para caracterizar los diferentes subtipos de nano y microtubos. � Pero es comprensible que muchos cient�ficos alberguen un gran escepticismo sobre las supuestas funciones de los TNT. � Chiara Zurzolo, directora del departamento de biolog�a celular e infecci�n del Instituto Pasteur de Par�s, investiga sobre TNT pero reconoce esta dificultad.�
Sin embargo, est�n surgiendo respuestas �tiles porque el campo en ciernes de la investigaci�n de TNT se est� beneficiando de los avances en microscop�a y otras t�cnicas. � Ian Smith, que estudia TNT en la Universidad de California, Irvine, se especializa en m�todos de imagen como la microscop�a de celos�a con luz, que es lo suficientemente suave para ser utilizada para observar c�lulas vivas durante horas o incluso d�as. � Este m�todo permite a los investigadores ver las delicadas estructuras de los TNT en las c�lulas vivas y rastrear las mol�culas individuales que se mueven entre ellas.
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Ian Smith, un investigador profesional asociado en la Universidad de California, Irvine, utiliza t�cnicas de im�genes suaves para observar tunelizaci�n de nanotubos entre c�lulas vivas
por horas o d�as a la vez.� � � Gal Haimovich, ahora investigador del Instituto de Ciencia Weizmann en Israel, se uni�al laboratorio de Robert Singer�en el Colegio de Medicina Albert Einstein como becario postdoctoral en 2012 con un inter�s en estudiar la transferencia intercelular de ARN. � En ese momento, el modelo est�ndar para la transferencia de ARN era que las mol�culas se empaquetaban en exosomas que luego se difunden entre las c�lulas. � Pero eso no se hab�a observado directamente;�se hab�a deducido de experimentos bioqu�micos. � Haimovich quer�a utilizar m�todos de im�genes desarrollados en el laboratorio Singer, porque pod�an visualizar el ARN en tr�nsito y recopilar m�s datos cuantitativos sobre �l. � Cultiv� dos cepas de c�lulas, de las cuales solo una pod�a expresar un ARNm particular, en el mismo plato de cultivo y observ� lo que sucedi�. � Ante sus ojos, las mol�culas de ARNm migraron a trav�s de TNT que conectan las diferentes c�lulas.
Para entender si las c�lulas regulan activamente estas transferencias, Haimovich las desafi� con choque t�rmico y estr�s oxidativo. � Si los cambios en las condiciones ambientales cambiaban la velocidad de transferencia de ARN, eso
Descubri� que el estr�s oxidativo induc�a un aumento en la tasa de transferencia, mientras que el choque t�rmico induc�a una disminuci�n. � Adem�s, este efecto se observ� si el estr�s se infligi� a las c�lulas aceptoras, pero no si tambi�n se infligi� a las c�lulas del donante antes del co-cultivo, Haimovich aclar� por correo electr�nico.
Sus resultados (Intercellular mRNA Trafficking via Membrane Nanotube-like extensions in Mammalian Cells) se informaron en Proceedings of the National Academy of Sciences el a�o pasado. � � � � TNTs en el C�ncer� Las c�lulas cancerosas a menudo se estresan: estas c�lulas que se dividen r�pidamente sobreviven a la hipoxia, el estr�s nutricional, al estr�s oxidativo y m�s. � Entonces, no es sorprendente que ellos, al igual que las c�lulas estresadas de Haimovich, inducen TNT.�De hecho, la investigaci�n de Lou muestra que las c�lulas que causan varios tipos de c�ncer forman entre cinco y 100 veces m�s TNT que las c�lulas adultas sanas normales. � Frank Winkler, un neur�logo, onc�logo e investigador del c�ncer de la Universidad de Heidelberg, descubri� que los c�nceres cerebrales llamados gliomas est�n llenos de microtubos tumorales (primos m�s grandes de TNT). � Hab�a notado estas estructuras mientras ve�a c�lulas tumorales individuales crecer en los cerebros de ratones vivos, pero no hab�a reconocido su significado.�El pat�logo con el que colabor� los atribuy� a defectos en la preparaci�n de los espec�menes. � Hasta que Winkler y el pat�logo no vieron estos diminutos tubos en las c�lulas vivas, no se dieron cuenta de que las estructuras eran reales.
Winkler not� que cuando aplicaba quimioterapia o radiaci�n a los tumores de los pacientes, las c�lulas cancer�genas aisladas mor�an, pero las conectadas entre s� a trav�s de microtubos y TNT tumorales sobreviv�an. � Las c�lulas en red, dijo,
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Lucy Reading-Ikkanda Quanta Magazine � � En respuesta al estr�s de la quimioterapia o la radioterapia, las c�lulas cancerosas forman incluso m�s microtubos tumorales y redes m�s fuertes, explic�. � Utilizando la teor�a de redes, �l y su equipo ahora est�n trabajando para decodificar los patrones de comunicaci�n entre las c�lulas cancerosas vinculadas. � Su hip�tesis de trabajo es que existe una jerarqu�a de comunicaci�n, y que ciertas c�lulas, posiblemente las que tienen propiedades de desarrollo potentes como las de las c�lulas madre, act�an como "cerebros" de la red. � Pueden instruir a otras c�lulas sobre c�mo comportarse e impulsar tanto la progresi�n del crecimiento tumoral como su resistencia a las terapias. � Winkler tambi�n descubri� que las c�lulas tumorales del glioma forman conexiones con las c�lulas sanas vecinas, lo que abre al menos la posibilidad de alg�n tipo de comunicaci�n bidireccional con los tejidos del cerebro. � Michelle Monje, onc�loga pedi�trica de la Universidad de Stanford, ha demostrado que la actividad cerebral impulsa la progresi�n tumoral en los gliomas, y Winkler sospecha que los microtubos tumorales y los�TNT�podr�an desempe�ar un papel en eso.
Pero la buena noticia es que estos micro y nanotubos tambi�n representan un objetivo terap�utico completamente nuevo, dijo Winkler.
Un enfoque es tratar de desarrollar medicamentos que inhiban la formaci�n de micro y nanotubos para hacer que los c�nceres sean m�s susceptibles a la quimioterapia y la radioterapia.� � Con ese fin, Winkler actualmente est� trabajando para caracterizar la diversidad en tama�o y funci�n de estos peque�os tubos. � Otra estrategia es explotar la red tubular para diseminar drogas:
� Al observar un campo rebosante de oportunidades, el gigante farmac�utico GlaxoSmithKline convoc� a�una reuni�n de expertos de TNT en septiembre de 2016�para explorar las funciones de los TNT y c�mo podr�an ser alterados o aprovechados para aplicaciones terap�uticas. � � � � Una nueva bolsa de trucos para c�lulas inmunes� Los TNT tambi�n juegan un papel importante en el sistema inmune. � Su funci�n incluye c�lulas dendr�ticas, que�RobbieMailliard, un inmun�logo de la Universidad de Pittsburgh, llama,
Las c�lulas dendr�ticas se conectan entre s� a trav�s de TNT en un proceso llamado reticulaci�n.
Con sus colegas�Giovanna Rappocciolo�y�Charles Rinaldo, Mailliard descubri� que el VIH y otros virus pueden explotar estos TNT para diseminarse entre las c�lulas dendr�ticas. � La inhibici�n de los TNT parece inhibir la propagaci�n del VIH, dijo Mailliard. � Adem�s, los investigadores encontraron que aquellas personas extremadamente raras infectadas con VIH que son capaces de controlar el virus sin ninguna terapia antirretroviral (los llamados "no progresores a largo plazo") tienen un defecto en la capacidad de sus c�lulas dendr�ticas para formar TNT. � Esto parece ser un rasgo gen�tico relacionado con sus niveles de colesterol celular.�Ahora los investigadores est�n investigando si los medicamentos que se usan com�nmente para reducir los niveles de colesterol podr�an reutilizarse para controlar las infecciones virales al limitar la reticulaci�n.� � El VIH no es la �nica infecci�n que aprovecha la capacidad de las c�lulas dendr�ticas para formar TNT. � Los priones (que se adquieren, por ejemplo, al comer carne de una vaca con la enfermedad de las vacas locas) y otras prote�nas mal plegadas tambi�n secuestran estas redes de comunicaci�n celular, explic� Zurzolo. � Las prote�nas mal plegadas que se agregan en el cerebro y catalizan la conversi�n de prote�nas sanas en c�lulas mal plegadas son una causa importante de enfermedad neurodegenerativa. � Los ejemplos de estas prote�nas mal plegadas incluyen tau, alfa-sinucle�na y huntingtina, que son fundamentales para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, respectivamente. � Hasta hace unos a�os, no estaba claro c�mo estas prote�nas infecciosas se propagaban de una c�lula a otra, dado que, a diferencia de los virus o las bacterias, las prote�nas mal plegadas no tienen una forma obvia de moverse. � �
Chiara�Zurzolo ha demostrado que las c�lulas infectadas con priones usan nanotubos de tunelizaci�n
para transferir las part�culas infecciosas.� � � Zurzolo estaba estudiando priones en el Instituto Pasteur en 2004 cuando el grupo de Hans-Hermann Gerdes public� su art�culo. � Otro documento (Cutting Edge - Membrane Nanotubes Connect Immune Cells) publicado poco despu�s por investigadores del Imperial College de Londres demostr� que las c�lulas del sistema inmune podr�an conectarse a trav�s de TNT, y esto la llev� a investigar si los priones se podr�an diseminar de esta manera. � En 2009, Zurzolo public� un estudio (Prions Hijack Tunnelling Nanotubes for Intercellular Spread) que muestra que las c�lulas dendr�ticas pueden comunicarse con las neuronas a trav�s de TNT, y que cuando infecta una c�lula dendr�tica con un pri�n, el pri�n se transfiere a las neuronas. � Este fue el comienzo de la idea de que la enfermedad causada por los priones podr�a propagarse entre las c�lulas a trav�s de TNT, dijo. � Las c�lulas dendr�ticas adquieren el pri�n del intestino, que patrullan constantemente buscando infecci�n, dijo Zurzolo. � Luego, las c�lulas dendr�ticas m�viles circulan por el cuerpo y diseminan el pri�n a trav�s de TNT al bazo y a los ganglios linf�ticos (que son �rganos del sistema inmune) y a los nervios perif�ricos.�Una vez en el sistema nervioso, el pri�n pasa f�cilmente de una neurona a otra a trav�s de TNT y llega al cerebro. � Descubriendo c�mo las prote�nas mal plegadas se mueven entre las c�lulas,
En la �ltima d�cada, ella ha demostrado que las prote�nas mal plegadas que participan en el Alzheimer y la enfermedad de Parkinson tambi�n se transmiten de neurona a neurona a trav�s de TNT.
Aun as�, se debe alcanzar un equilibrio, porque las c�lulas gliales soportan las neuronas al comunicarse con ellas a trav�s de TNT, explic� Rustom.�El bloqueo de los TNT tambi�n podr�a interferir con la fisiolog�a normal del cerebro. � Zurzolo tambi�n ha refinado sus ideas sobre c�mo y por qu� se forman los TNT.
Dado el papel de los TNT en la propagaci�n del c�ncer, el VIH y las enfermedades neurodegenerativas, no sorprende que los investigadores y las compa��as farmac�uticas est�n interesados en encontrar formas de perturbarlos. � Pero, �y si estas estructuras tambi�n pudieran aprovecharse con fines terap�uticos?� � � � � Roles inesperados en medicina regenerativa� Anne-Marie Rodriguez, investigadora del�Instituto Mondor de Investigaci�n Biom�dica�en Par�s, descubri� que los�TNT ayudan a las c�lulas card�acas lesionadas a recuperarse de los ataques card�acos. � Despu�s de un ataque card�aco, cuando las c�lulas del m�sculo card�aco se lesionan por la falta de ox�geno, sus mitocondrias da�adas liberan mol�culas llamadas especies de ox�geno reactivas. � Estas mol�culas son una alarma para las cercanas c�lulas madre mesenquimales, que comienzan a producir m�s mitocondrias y dirigen los TNT hacia sus vecinos enfermos. � Las c�lulas madre luego donan mitocondrias de reemplazo sanas a trav�s de las conexiones TNT.�De esta manera, explic� Rodr�guez, las c�lulas madre son sensores y rescatadores de tejido lesionado. � Stephanie Cherqui, una investigadora de medicina regenerativa y c�lulas madre de la Universidad de California en San Diego, descubri� fortuitamente un papel clave para los TNT en los tratamientos que est� desarrollando para la cistinosis, una enfermedad rara causada por un �nico gen defectuoso. � El defecto causa que el amino�cido cistina se acumule a niveles t�xicos en los tejidos de todo el cuerpo, causando un da�o particular a los ri�ones. � La estrategia de Cherqui para tratar la enfermedad, que est� desarrollando en modelos de rat�n, es extraer c�lulas madre hematopoy�ticas (productoras de sangre) de los huesos e insertar una copia funcional del gen defectuoso en ellas. � Luego puede limpiar la m�dula �sea de sus c�lulas madre originales con quimioterapia e introducir las c�lulas madre dise�adas para que puedan restablecerse.
� Yo realmente creo que estas protuberancias citopl�smicas sean clave en la salud y estados de enfermedad de los humanos. Stephanie Cherqui � � �C�mo rescataron al rat�n las c�lulas madre dise�adas? � Primero, se diferenciaron en c�lulas inmunitarias llamadas macr�fagos y viajaron a los tejidos del ri��n lesionado.�Una vez all�, los macr�fagos formaron TNT con c�lulas lesionadas y transfirieron lisosomas (peque�os paquetes llenos de enzimas saludables) a las c�lulas enfermas, explic� Cherqui. � Las c�lulas enfermas tambi�n enviaron sus lisosomas defectuosos a los macr�fagos a trav�s de los mismos canales.
Ella est� usando un enfoque similar para tratar una enfermedad mitocondrial llamada�ataxia de Friedreich.
En estudios preliminares de cultivo celular, ella demostr� que las c�lulas madre terap�uticas, modificadas gen�ticamente, pueden convertirse en macr�fagos que entregan mitocondrias sanas a trav�s de TNT. � Ella ahora est� estudiando el proceso en los tejidos, incluidos el cerebro, el coraz�n y el m�sculo.
� � � Una funci�n fundamental� Si bien muchos cient�ficos est�n entusiasmados con los�TNT�y sus perspectivas para iluminar muchos aspectos de la salud y la enfermedad, otros siguen siendo esc�pticos porque gran parte de la biolog�a fundamental de los TNT no se comprende por completo. � Los investigadores que trabajan en ellos coinciden en que existe una necesidad urgente de comprender las v�as de se�alizaci�n celular que desencadenan la formaci�n de estos peque�os tubos, identificar biomarcadores que podr�an usarse para etiquetarlos de forma m�s clara y caracterizar la diversidad estructural y funcional de nano y microtubos.
Zurzolo acepta que se necesitar�n demostraciones cient�ficas rigurosas de lo que son estas estructuras y lo que hacen para avanzar en el campo. � Sin embargo, ella est� convencida de que los TNT son importantes.
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