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por�Erika
Check Hayden
traducci�n de
Adela Kaufmann � � � �
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Est�n resultando ser inofensivos. � �
� Al a�o siguiente, Sonia fue examinada y se encontr� que ten�a una copia del gen de la�prote�na pri�n PRNP con la misma falla gen�tica - D178N - que probablemente hab�a causado la enfermedad de su madre.�Era una verdadera sentencia de muerte: la edad promedio del inicio es de 50, y la enfermedad progresa r�pidamente. � Pero era una sentencia que Vallabh, entonces de 26 a�os, iba a aceptar sin luchar. � As� que ella y su marido,�Eric Minikel, renunciaron a sus respectivas carreras de derecho y consultor�a de transporte para convertirse en estudiantes graduados en biolog�a. �
Su objetivo era aprender todo lo posible sobre el insomnio familiar
fatal y qu� es lo que, en todo caso, podr�a hacerse para detenerlo.�Una
de las tareas m�s importantes fue determinar si la mutaci�n D178N
causaba definitivamente la enfermedad.� � Muchas de esas asociaciones son s�lidas, pero las puntuaciones de las mutaciones que una vez sugirieron ser peligrosas o incluso mortales, est�n resultando ser inocuas. � Estos lobos con piel de oveja est�n siendo desenmascarados gracias a uno de los m�s grandes estudios de gen�tica que alguna vez se llevaron a cabo:
ExAC es una idea simple.�Combina las secuencias de la regi�n codificante de prote�nas del genoma -�el exoma�- de m�s de 60,000 personas en una sola base de datos, permitiendo a los cient�ficos comparar y comprender lo variable que son. � Sin embargo, el recurso est� teniendo un tremendo impacto en la investigaci�n biom�dica.�Adem�s de ayudar a los cient�ficos a tirar falsos v�nculos a la enfermedad gen�tica, est� generando nuevos descubrimientos. � Al mirar m�s de cerca la frecuencia de mutaciones en diferentes poblaciones, los investigadores pueden obtener una perspectiva de lo que muchos genes hacen y c�mo funcionan productos proteicos.�
� � En lugar de comenzar con una enfermedad o rasgo y trabajando hacia atr�s para encontrar sus bases gen�ticas, los investigadores pueden comenzar con mutaciones que parecen que deber�an tener un efecto interesante e investigar lo que podr�a estar sucediendo en las personas que los albergan.
ExAC tambi�n est� proporcionando�una mejor informaci�n para las familias que enfrentan diagn�sticos gen�ticos. � D178N, por ejemplo, era fuertemente sospechoso de causar enfermedad pri�nica, ya que se hab�a visto en varias personas con la enfermedad y rara vez en otros lugares.�Pero antes de ExAC, nadie realmente ten�a el poder de ver cu�n raro era. � Si aparece en las personas m�s frecuentemente que las enfermedades pri�nicas, eso significar�a que el riesgo de contraer la enfermedad de Vallabh es mucho menor de lo previsto.
� ��Recolecci�n de datos� ExAC naci� de la frustraci�n. � En 2012, el genetista�Daniel MacArthur�estaba empezando su primer laboratorio, en�el Hospital General de Massachusetts�(MGH) de Boston. � Quer�a encontrar mutaciones gen�ticas que causan enfermedades musculares raras, y necesitaba dos cosas:
Si una mutaci�n fuera m�s com�n en las personas con un trastorno que en los controles sanos, era l�gico pensar que la mutaci�n era una causa probable. � El problema era que MacArthur no pod�a encontrar suficientes secuencias de las personas no afectadas.�Necesitaba�un mont�n de exomas, y aunque los investigadores hab�an estado secuenci�ndolas por los miles, los conjuntos de datos existentes no eran lo suficientemente grandes. � Nadie hab�a recopilado lo suficiente en un solo recurso combinado, estandarizado. � �
� � As� MacArthur empez� a preguntar a sus colegas para compartir sus datos con ellos. � �l era muy adecuado para la tarea:
Tambi�n ten�a una posici�n con el�Instituto Broad�en Cambridge, Massachusetts, una fuente inagotable de secuenciaci�n del genoma. � MacArthur convenci� a los investigadores a compartir los datos de decenas de miles de exomas con �l;�la mayor�a estaban de alguna manera conectados con el Instituto Broad. � Todo lo que quedaba era analizar los datos, pero esa no era una tarea trivial.�Aunque los genes hab�an sido secuenciados, los datos en bruto se analizaron usando diferentes tipos de software - incluyendo algunos que estaban fuera de fecha. � Si un individuo en la colecci�n mostraba una mutaci�n rara, podr�a ser real - o podr�a ser un artefacto de c�mo los diferentes programas 'llamados' las bases internas, juzgando si eran,
MacArthur necesitaba algo que normalizar�a este gigantesco conjunto de datos.� � Broad hab�a desarrollado un software que extra�a-genomas, pero no estaba a la altura de la tarea de batir a trav�s de la enorme cantidad de datos incluidos en ExAC. � As� que el equipo de MacArthur trabaj� estrechamente con los programadores generales para poner a prueba el software y ampliar sus capacidades.
� � � Inter�s personal� Mientras esto suced�a, en abril de 2013, Vallabh estaba aprendiendo c�mo trabajar con c�lulas madre en el MGH mientras�Minikel estudiaba la bioinform�tica. � Minikel se reuni� con MacArthur para el almuerzo y explic� su curiosidad y la de Vallabh acerca de si exist�a el D178N en personas sanas.�Admite que estaba impresionado por la reputaci�n de MacArthur.
Ambos subieron al laboratorio de MacArthur, donde el bioinform�tico�Monkol Lek�realiz� una b�squeda sobre los datos ExAC que hab�an sido analizados hasta el momento - en cerca de 20,000 exomas. � No vieron la mutaci�n de Vallabh.�Esa no era una buena noticia, pero m�s optimistas acerca de la exploraci�n de los datos, Minikel se uni� al laboratorio de MacArthur. � En junio de 2014, el equipo de MacArthur y sus colaboradores ten�an un conjunto de datos que confiaban en - exomas de 60,706 personas representando a diversos grupos �tnicos, que cumpl�an con ciertos umbrales de salud y consentimiento. � Lanzaron ExAC ese mes de octubre en la reuni�n anual de la�Sociedad Americana de Gen�tica Humana�(SAG), en San Diego, California.�Inmediatamente, los investigadores y los m�dicos reconocieron que los datos podr�an ayudar a la refundici�n de su comprensi�n de los riesgos gen�ticos. � Muchos estudios de asociaci�n de la enfermedad, sobre todo en los �ltimos a�os, han identificado mutaciones pat�genas simplemente porque los cient�ficos que realizaban los an�lisis de un grupo de personas con un trastorno encontraron mutaciones que parec�an ser las culpables, pero no las encontraron en personas sanas. � Pero es posible que�no estaban buscando lo suficiente, o en las poblaciones adecuadas.�La base de datos de gen�tica �sana" ha tendido a provenir principalmente de personas de ascendencia europea, que pueden sesgar los resultados. � En agosto de este a�o, el grupo de MacArthur public��1�su an�lisis de los datos ExAC en�Nature, revelando que muchas mutaciones que se cre�an perjudiciales probablemente no lo son. � En un an�lisis, el grupo identific� 192 variantes que se hab�a pensado previamente que eran pat�genos, pero resultaron ser relativamente comunes.�Los cient�ficos revisaron los documentos sobre estas variantes, buscando indicios plausibles que, efectivamente causaron la enfermedad, pero pudieron encontrar pruebas s�lidas de s�lo nueve de ellos. � La mayor�a son benignos en realidad, de acuerdo con los est�ndares establecidos por el�Colegio Americano de Medicina Gen�tica y Gen�mica�(ACGM), y muchos ahora se han reclasificado como tal. � Un trabajo similar promete tener un impacto directo en la pr�ctica m�dica. � En un documento complementario,�2�el genetista�Hugh Watkins�de la Universidad de Oxford, Reino Unido, analiz� los genes asociados con ciertos tipos de miocardiopat�a que causan debilitamiento gradual del m�sculo del coraz�n. � Sin ser detectados, pueden conducir a la muerte s�bita, y se ha vuelto bastante com�n examinar a los familiares de las personas con las condiciones de mutaciones gen�ticas asociadas con ellos. � Aquellos encontrados de tener un riesgo gen�tico eran a veces aconsejados de conseguir un desfibrilador implantado, que proporciona descargas el�ctricas al coraz�n si �ste parece estar latiendo de forma anormal. � Watkins cheque� la base de datos ExAC para obtener informaci�n sobre los genes que han sido asociados con estas enfermedades del coraz�n, y encontr� que muchas mutaciones son demasiado comunes entre las personas sanas de ser pat�genos. � Alrededor de 60 genes han sido implicados como albergando mutaciones pat�genas que causan una forma de la enfermedad;�El an�lisis de Watkins revel� que 40 de estos probablemente no llevan ning�n v�nculo. � Esto era preocupante. "Si usted tiene un riesgo gen�tico que usted cree que est� prediciendo la enfermedad, pero no lo est�, puede terminar haciendo cosas dr�sticas que pueden da�ar a alguien", dice Watkins. � Incluso algunas de las mutaciones que parecen ser fiables relacionadas con la enfermedad no son una apuesta segura � tal como aquellas de�PRNP. � Definitivamente, hay mutaciones en el gen que causa la enfermedad, pero algunas variantes podr�an no ser pat�genos o podr�an elevar el riesgo s�lo ligeramente (ver�'The Deadly Mutations that Weren't'). � Para averiguar el estado de D178N, Vallabh y Minikel reunieron datos gen�ticos de m�s de 16,000 personas que hab�an sido diagnosticados con enfermedades pri�nicas, y los compararon con los datos de casi 600,000 otras, incluidos los participantes ExAC.�3 � � �
� � La pareja se encontr� que 52 personas en ExAC ten�an mutaciones PRNP que se han relacionado con enfermedades pri�nicas, pero basados en la prevalencia de la enfermedad, habr�an esperado ver tal vez dos. � Minikel calcula que algunas de estas mutaciones letales supuestamente elevaban ligeramente el riesgo de enfermedad pri�nica de una persona;�algunos parec�an no estar relacionados con la enfermedad pri�nica en absoluto. � Este trabajo proporciona una visi�n para la gente como�Alice Uflacker. � En 2011, el padre de Uflacker, Renan, muri� a causa de�la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, una enfermedad pri�nica que causa un r�pido deterioro mental y f�sico.�Ten�a 62 a�os. Alice descubri� que llevaba una mutaci�n PRNP�llamada V210I, que hab�a sido relacionada con la enfermedad de su padre en estudios previos. � Tres a�os m�s tarde, ella aprendi� de Minikel que la mutaci�n confiere, a lo sumo, un peque�o riesgo de la enfermedad.�La informaci�n era muy �til, y el resultado l�gico;�su abuela hab�a vivido a 93 a pesar de tener la misma mutaci�n. � Vallabh y Minikel no encontrar�an tal alivio, sin embargo.�D178N estuvo ausente de los otros genomas que consultaron, y sigue siendo altamente probable que cause enfermedad pri�nica. � Minikel y Vallabh ya hab�an empezado a sospechar tanto, a medida que Minikel excavaba en los datos.
� ��Nocaut humanos� ExAC est� revelando mucho acerca de los genes a trav�s de la frecuencia de las mutaciones. � MacArthur y su equipo encontraron�1�de 3,200 genes que casi nunca mutan seriamente en ninguno de los genomas ExAC - una se�al de que estos genes son importantes.�Y, sin embargo el 72% de ellos nunca antes han sido relacionados con la enfermedad.�Los investigadores est�n ansiosos por estudiar si algunos de estos genes tienen partes no apreciadas en la enfermedad. � Por el contrario, el grupo ha encontrado cerca de 180,000 casos de mutaciones tan graves que vuelven sus productos proteicos completamente inactivos.�Los cient�ficos han estudiado durante mucho tiempo los genes, noque�ndolos en animales tales como ratones, de modo que no funcionen. � Al observar los s�ntomas que se desarrollan, pueden estudiar lo que hacen los genes.�Pero eso nunca ha sido posible en los seres humanos. � Ahora, los investigadores est�n ansiosos por estudiar estos noqueos naturales humanos naturales para comprender lo que pueden revelar acerca de c�mo se desarrollan las enfermedades o c�mo pueden ser curados.�MacArthur y otros investigadores se est�n preparando para dar prioridad a que los genes humanos noqueados para el estudio y c�mo contactar con las personas que los portan para m�s estudios. � Pero tendr� que esperar hasta que se complete la segunda fase de ExAC. � Cuando sea presentado en la reuni�n de SAG en Vancouver, Canad�, este mes, va a duplicar el tama�o del conjunto de datos de 135,000 exomas e incluir� unas 15,000 secuencias de todo el genoma, lo que deber�a permitir a los investigadores explorar las mutaciones en las regiones reguladoras del genoma que son no capturadas por secuenciaci�n del exoma. � ExAC se est� convirtiendo en una herramienta est�ndar en la gen�tica m�dica. � Los laboratorios cl�nicos de todo el mundo ahora revisar�n antes de decirle a un paciente que un fallo en particular en su genoma podr�a estar enferm�ndolos.�Si la mutaci�n es com�n en ExAC, es poco probable que sea nocivo. � La genetista�Leslie Biesecker�en edel�Instituto Nacional de Investigaci�n del Genoma Humano�en Bethesda, Maryland, dice que su laboratorio utiliza ExAC diariamente en el cuidado del paciente.
�l y otros genetistas ahora se est�n embarcando en un�minucioso c�lculo con la literatura gen�tica�que probablemente tomar� a�os. � ExAC tambi�n ha llevado a casa un punto que Goldstein y otros investigadores han hecho en repetidas ocasiones:
Ahora hay un nuevo impulso para incluir grupos sub-representados en los estudios previstos enlazando la gen�tica y la informaci�n de salud en un gran n�mero de personas, tales como la�Iniciativa de Medicina de precisi�n estadounidense. � Para Vallabh y Minikel, ExAC proporciona una confirmaci�n desalentadora, pero tambi�n una prometedora idea. � Los estudios de Minikel han identificado�3�a tres personas en ExAC con mutaciones que deben silenciar una de las dos copias del gen de la prote�na pri�nica.�Si son capaces de vivir con una cantidad limitada de funcionamiento de la prote�na, tal vez un f�rmaco podr�a silenciar la prote�na defectuosa en Vallabh, evitando la agregaci�n de priones y la progresi�n de la enfermedad, sin efectos secundarios peligrosos. � Minikel se puso en contacto con uno de los individuos, un hombre en Suecia, que accedi� a donar algunas c�lulas para la investigaci�n. � Minikel y Vallabh se han unido ahora el laboratorio bioqu�mico de�Stuart Schreiber�en el Instituto Broad, donde est�n trabajando a tiempo completo para encontrar f�rmacos candidatos para el tratamiento de las enfermedades pri�nicas. � La pareja ejemplifica el reto de traducir los datos ExAC en beneficios cl�nicos reales.
Su situaci�n no pod�a ser m�s ilustrativa de lo que est� en juego: Vallabh tiene ahora 32 a�os de edad - s�lo 20 a�os m�s joven de lo que era su madre cuando muri�. � Ella no tiene tiempo que perder. � � � � Referencias
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