新型コロナウイルスは、いかに感染し、そして重症化するのか？ そのメカニズムが研究で明らかになってきた

新型コロナウイルス（正式名称は「SARS-CoV-2」）によって引き起こされる症状には、さまざまなものがある。これまで世界中の感染者からの報告により、かぜに典型的な症状や肺炎のほか、下痢、嗅覚・味覚障害、腎障害があることが明らかになってきた。

では、これらの症状はどういったメカニズムによって引き起こされるのだろうか。世界各国の調査によると、性別や年齢層によって感染しやすさが異なり、ウイルス感染の重症度や死亡率に非常に偏りがあることがわかってきた。男性、高齢者、そして糖尿病・高血圧・心疾患などの“持病もち”が最も重症化しやすいことがわかっている。

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新型コロナウイルス感染症「COVID-19」が最初に報告されて以来、専門家や市民科学者からは1,800を超える数の論文（査読前のプレプリントを含む）が発表されてきた。ここでは、COVID-19の症状やその仕組みに関する研究論文を抜粋して、明らかになりつつあるメカニズムを紹介しよう。

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1: どうやって感染するのか？

わたしたちの体の中の細胞には、新型コロナウイルスが、効率よく侵入できる分子的な仕組みがある。細胞への“入り口”として使用される「ACE2」受容体と、たんぱく質の分解酵素である「TMPRSS2」「FURIN（フーリン）」である。

ウイルスはまず、表面にある突起状のスパイクたんぱく質を、宿主細胞のACE2受容体にぴったりと結合させる。すると、細胞膜にあるたんぱく質の分解酵素「TMPRSS2」や「FURIN」が、ウイルスのスパイクたんぱく質を適切な位置で切断し、ウイルスと細胞の融合を助ける。

かくしてウイルスは細胞内に侵入して遺伝物質（RNA）を注入し、わたしたちの細胞を“工場化”してウイルスを大量に自己複製させられるようになるのだ。

COVID-19の患者のなかでも高血圧の人が重症化しやすい理由のひとつに、ACE2が血圧を調節するために重要な受容体であることが挙げられている。ウイルスが先に侵入してしまうと、その役目を果たせなくなるのだ。

またTMPRSS2は男性ホルモンであるアンドロゲンの受容体でもあり、その発現量は男性に重症化する患者が多い原因となっている可能性も疑われている。FURINについてはCOVID-19に関連する研究論文がまだ少ないのでここでは割愛するが、FURINは肺組織や気管支の一部の上皮細胞で発現しており、ACE2/TMPRSS2の組み合わせだけよりも潜在的に25パーセント以上の細胞を感染させやすくしている可能性があるという。

ACE2の発現量は、年齢、性別、ライフスタイルによって変わるという。細胞表面にあるACE2受容体は年齢とともに増加し、一般的に女性よりも男性のほうがその密度が高い傾向があると報告されている。「これは単なる傾向にすぎませんが、新型コロナウイルスの感染者が女性より男性に多い理由を説明することができます」と、ドイツのハイデルベルクにある胸部クリニックのローランド・アイルズ教授は指摘する。

また、ACE2の発現量は、運動や喫煙によっても上昇することがわかっている。心疾患、高血圧、慢性閉塞性肺疾患などの持病もちの人々も、肺のACE2発現量が上昇するという。

2: 体のどの組織に感染するのか？

疑問となるのは、これらがわれわれの体の「どこ」で発現しているかだろう。結論から言うと、新型コロナウイルスは、基本的にACE2とTMPRSS2（またはFURIN)の両方が発現している組織の上皮細胞に感染する傾向にある。COVID-19の患者の多くに症状が現れる気管支や肺は、これら2つの受容体が発現している組織の主な例である。

ACE2とTMPRSS2の遺伝子発現は、組織細胞の種類によって異なっており、それには個人差や性差もある。ACE2の発現は、肺、心臓、小腸、腎臓、精巣、肝臓の、特に組織表面で上皮を形成する上皮細胞で報告されている。

また「GTEx（Genotype-Tissue Expression）」と呼ばれる遺伝子発現の組織的差異が記録されたデータセットによると、呼吸器系（肺）、消化器系（結腸、小腸など）、循環器系（心臓、動脈など）、泌尿器系（腎臓）、生殖器系（精巣、卵巣）を含む複数の組織にわたって、ACE2が中程度のレヴェルで広く発現していることがわかっている。TMPRSS2も肺、腎臓、小腸、精巣などの組織で幅広く発現している。

3: ほかにどんな症状が現れる？

・腸：下痢や嘔吐など（軽症）
ACE2とTMPRSS2の小腸での高い遺伝子発現量から、COVID-19は消化器系（下痢など）の症状を促すことが示唆されている。

実際に武漢で実施された調査によると、比較的軽症で済んだ患者の多くが最初に感じた症状として「下痢」を挙げている。206人の軽症患者のうち、19.4パーセントは下痢が最初の症状で、全体の57パーセントに消化器系の症状があった。それらは平均して5.4日続いたという。

また別の調査によると、新型コロナウイルス感染症の患者204人のうち、腹痛、下痢、嘔吐など、18.6パーセントの患者が消化器官に関する症状を経験していた。消化器症状のあった患者では、症状のない患者に比べて肝酵素値が高く、単球数が少なく、プロトロンビン時間（血液の凝固異常）が長かったことが報告されている。

・鼻：嗅覚・味覚異常（軽症）
新型コロナウイルス感染症の初期症状、特に40歳以下の人々には嗅覚異常と味覚異常が報告されている。韓国では30パーセント、ドイツでは67パーセント（3人中2人）というかなりの割合のCOVID-19患者が、嗅覚・味覚障害を報告している。

ポイントは、鼻詰まりの症状ではなくても、においや味覚が薄れたりまったく感じられなくなったりすることだ。嗅覚・味覚異常の患者は男性よりも女性にやや多く、COVID-19の症状自体も比較的軽症で済むことがわかっている。

カリフォルニア大学サンディエゴ校の調査によると、嗅覚や味覚の喪失の多くは軽度ではなく、まったく感じられなくなる深刻なものだとしている。しかし回復率は高く、感染後2～4週間以内に嗅覚と味覚が回復することが報告されている。

カリフォルニア大学サンディエゴ校の研究では新型コロナウイルスの陽性と診断された人たちは、陰性と診断された人々よりも嗅覚・味覚異常を報告する可能性が10倍以上だと発表している。このことから、嗅覚・味覚異常は新型コロナウイルスの陽性診断において信頼性の高い予測因子であることが示唆されている。

においを脳に伝える嗅細胞には、ACE2とTMPRSS2遺伝子は発現していない。このため嗅覚・味覚異常のメカニズムは、これまでは不明だった。しかし、新たな報告では、嗅細胞の周りにある嗅覚上皮の支持細胞や幹細胞は、鼻呼吸器上皮の細胞と同様に、これらの遺伝子の両方を発現していることがわかった。この知見は新型コロナウイルスへの感染が嗅覚・味覚異常を引き起こすメカニズムを示すものである。

・腎臓：腎障害（重症）
腎臓はACE2とTMPRSS2の発現量が多い。呼吸器系以外で新型コロナウイルスが腎臓などの臓器に直接感染するかどうかは、いまのところ不明である。しかし、武漢の病院で1月17日から3月3日までに入院していたCOVID-19の患者85名のうち、23名（27.6パーセント）の患者が急性腎不全を起こしていたことが報告されている。

また、そのうち6名の死後の腎臓組織を調べたところ、重度の急性尿細管壊死と感染を示すリンパ球浸潤が認められた。さらに、腎臓内にはウイルス様粒子が認められ、腎尿細管には核たんぱく質（NP）抗原が蓄積していたことが確認されたという。

別の調査では、COVID-19の患者にの多くに腎機能障害がみられ、そのうちごく一部に急性腎障害が発生した。この研究からはCOVID-19の重症死亡患者と、蛋白尿、血尿、血中尿素窒素、血清クレアチニン、尿酸、Dダイマーの上昇が有意に関連することが示されている。このことから、腎機能障害のマーカーは院内死亡リスクと関連するため、患者の腎機能のモニタリングは十分な注意が必要であることが示唆されている。

4: 重症化する患者の特徴は？

新型コロナウイルスの感染が広がるにつれ、高リスク者を特定するためのマーカーの開発が急がれている。最初の震源地となった中国、そしていまのところ世界で最も死亡率の高いイタリア（12.97パーセント、ジョンズ・ホプキンズ大学調べ）で明らかになっている重症化の傾向は、男性、高齢者、持病もち（高血圧、心疾患、糖尿病、ぜんそくなど）だった。

・若者を含む肥満の人たち
ところが、英国と米国での感染が広まっていくうちに、比較的若い患者の重症化も報告されるようになってきた。両国の医師たちによると、集中治療室（ICU）に運ばれる患者はたいてい肥満の男性だという。

これまでの研究では、肥満は糖尿病、高血圧、心疾患などの病気を併発しやすいことがわかっている。世界各国の肥満率を見ると、中国は6.2パーセント、イタリアは19.9パーセント、英国は27.8パーセント、米国は36.2パーセントとなっている。ちなみに日本の肥満率は4.3パーセントである。

英国の大学の調べによると、73パーセントの（集中治療室に運ばれた）重症化患者は男性で、73.4パーセントが肥満だったと伝えられている。また一部報道によると「人工呼吸器を付けている50歳未満の患者の90パーセントは肥満」だという。この性差とBMI（体格指数）は特筆すべきものだ。

「このウイルスは恐ろしいもので、若者、特に肥満の若者を襲う可能性があります。太りすぎの人は本当に注意する必要があります」と、フランスの免疫学者ジャン＝フランソワ・デルフラッシー教授は言う。「肥満の問題がよく知られている米国が心配です。おそらく肥満のせいで最も大きな問題を抱えることになるでしょうから」

反対に世界的な傾向として、持病をもたない65歳以下の人々は、男女ともに感染しても死亡リスクは非常に小さいことが報告されている。

・男性
ACE2とTMPRSS2の遺伝子発現レヴェルと重症化の関連についてイタリアで実施された調査では、イタリア人集団においてACE2の発現量は、性別差や重症化と明確な関連はみられなかったという。ところが男性ホルモンであるアンドロゲンの受容体でもあるTMPRSS2の発現量とその遺伝子変異は、COVID-19の重症化に寄与していたと発表されている。これは男性に重症化患者が多い理由のひとつになる可能性がある。なお、アンドロゲンは、男女ともに筋肉や骨、血管、脳、生殖器などに幅広く作用する。

・子どもは症状が軽い
中国での報告と同じように、米国でも18歳以下の子どもは新型コロナウイルス感染症において、大人よりもはるかに軽症であることが報告されている。子どもたちの症状は軽いだけでなく、実際にCOVID-19であると診断される可能性も低い。2月12日から4月2日までの記録によると、18歳未満の子どもたちは米国の人口の22パーセントを占めるにもかかわらず、COVID-19の患者はわずか1.7パーセントだった。

「強調したいのは、この病気にかかっている子どもたちのなかには、無症状で非常に軽い症状のある子どもたちが大勢いるということです」と、ニューヨーク州グローバルヘルスのディレクターであるエリック・ペナ博士は言う。「この年齢層の死亡リスクは高くないのは確かです。それを人々に知ってほしいのです」

しかし、子どもや若者でも重症になるケースがないわけではない。その場合、ぜんそく、心臓病、免疫力の低下（例えば、がん治療など）といった基礎疾患のある患者がほとんどだという。

「基礎疾患のない健康な子どもの重症化は、おそらくほかの子どもたちよりもウイルスに対する過剰な炎症反応がかかわっている可能性があります。そのような遺伝的素因をもちあわせているのかもしれません」と、ニューヨーク州ハイドパークのコーエン医療センターで小児感染症を専門とするローリー・ルービン博士は推測する。

実際、サイトカインストームとして知られる危険な免疫過剰反応が、かつて多くのSARS患者の死を引き起こした。これは若いCOVID-19患者の死亡例にも関与していると考えられている。

5: 免疫システムの暴走「サイトカインストーム」は、なぜ起きる？

COVID-19の発症から治癒には、奇妙なパターンがある。まず患者は最初の1週間ほど、かぜの症状、ひどい人ならインフルエンザのような症状を経験する。そしてだいたい7日目には、これらの患者は少しだけ症状がマシになったと感じるようだ。

ところが、軽症と重症化の明暗が分かれるのが7～10日目である。軽症の患者はそのまま快方に向かうが、重症化する患者は少しだけ気分がよくなったあと、突然悪化する。サイトカインストームが起きるのだ。

サイトカインとは、わたしたちの免疫システムが病原体と戦う際に放出されるたんぱく質のことで、細胞が病原体から攻撃を受けるとサイトカインシグナルを出して免疫細胞を呼び出す。ところが、このサイトカインはときに1カ所で過剰に活性化され、制御できないレヴェルのサイトカインが嵐のように放出されることがあるという。これを「サイトカインストーム」と呼ぶ。

COVID-19の重症化は、ウイルス自身が原因というわけではない。自己免疫によるサイトカインストームが肺をはじめとした複数の臓器で炎症を引き起こし、患者自身を死に至らしめると考えられている。免疫システムの暴走や、酸素不足と広範囲に及ぶ炎症は、腎臓、肝臓、心臓、脳、その他の臓器にもダメージを与えるのだ。

いまのところ、COVID-19は重症化する可能性がSARSよりも低いが、重症化の過程はよく似ているという。このため持病のない健康な若者が、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）で亡くなる理由は、自身の免疫攻撃によるサイトカインストームの結果で生じることが多いと考えられている。

6: 重症化を経験した患者の予後はどうなる？

新型コロナウイルスはまったく新しい病原体であることから、免疫をもつ人がほぼゼロだった。このためこのウイルスは災害のように、地球上の人間すべてに等しく感染する。しかし、新型コロナウイルス感染症による重症化や死亡者には、ここでまとめられたような偏りがあることが明らかになってきた。

いまだに不明な点は、重症化によってダメージを受けた臓器はいずれ完全に回復するのか、という点だろう。若くて健康だった人々も、重度の肺炎に加えてほかの臓器の炎症を経験したあとには、何らかの障害が残らないとも限らない。

例えば、軽症でも肺をはじめとした臓器に何らかの炎症があったアスリートたちは、100パーセントの持久力や筋力を取り戻すことができるのだろうか。肺炎で入院した人は、退院後の1年間は、同年齢の対照群と比べて約4倍の心臓病リスクがあり、その後の9年間はそれぞれ約1.5倍のリスクがあるとの研究もある。COVID-19は、こういった問題の大幅な増加を促す可能性もあるのだ。

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TEXT BY SANAE AKIYAMA