Pergi ke kandungan

Kalmodulin

Daripada Wikipedia, ensiklopedia bebas.
Kalmodulin
Struktur 3D kalmodulin terikat Ca2+ (PDB: 1OSA​)
Pengenal pasti
SimbolCaM
PDB1OSA
UniProtP62158
Struktur heliks–gelung–helix bagi motif tangan EF yang mengikat kalsium

Kalmodulin (CaM) ("protein dimodulasi kalsium") ialah protein utusan pengikat kalsium perantaraan pelbagai fungsi yang dinyatakan dalam semua sel eukariot.[1] Ia merupakan sasaran intrasel pengutus kedua Ca2+, dan pengikatan Ca2+ diperlukan dalam pengaktifan kalmodulin. Setelah terikat kepada Ca2+, kalmodulin bertindak sebagai sebahagian daripada laluan transduksi isyarat kalsium dengan mengubah suai interaksinya dengan pelbagai protein sasaran seperti kinase atau fosfatase.[2][3][4]

Struktur

[sunting | sunting sumber]

Kalmodulin ialah protein kecil yang sangat terpelihara dengan 148 asid amino panjang (16.7 kDa). Protein mempunyai dua domain globul yang agak simetri (domain N dan C), masing-masing mengandungi sepasang motif tangan EF[5] yang dipisahkan oleh kawasan penghubung yang fleksibel, dengan jumlah empat tapak pengikatan Ca2+, yakni dua dalam setiap domain globul.[6] Dalam keadaan bebas Ca2+, heliks yang membentuk empat tangan EF runtuh dalam orientasi padat, dan penghubung pusat tidak teratur;[5][6][7][8] dalam keadaan Ca2+ tepu, heliks tangan EF menerapkan orientasi terbuka kira-kira berserenjang antara satu sama lain, dan penghubung pusat membentuk heliks alfa lanjutan dalam struktur kristal,[5][6] tetapi sebahagian besarnya masih tidak teratur dalam larutan.[9] Domain C mempunyai pertalian pengikatan yang lebih tinggi terhadap Ca2+ daripada domain N.[10][11]

Kalmodulin secara strukturnya agak serupa dengan troponin C, satu lagi protein pengikat Ca2+ yang mengandungi empat motif tangan EF.[5][12] Walau bagaimanapun, troponin C mengandungi heliks alfa tambahan di terminal N-nya, dan secara konstitutif terikat terhadap sasarannya, troponin I. Oleh itu, ia tidak mempamerkan kepelbagaian pengecaman sasaran yang sama seperti kalmodulin.

Kepentingan fleksibiliti kalmodulin

[sunting | sunting sumber]

Keupayaan Kalmodulin untuk mengenali pelbagai jenis protein sasaran sebahagian besarnya disebabkan oleh fleksibiliti strukturnya.[13] Sebagai tambahan kepada fleksibiliti domain penghubung pusat, domain N dan C menjalani kitaran konformasi tertutup terbuka dalam keadaan terikat Ca2+.[9] Kalmodulin juga mempamerkan kebolehubahan struktur yang hebat, dan mengalami turun naik konformasi yang besar apabila terikat kepada sasaran.[14][15][16] Selain itu, sifat pengikatan yang kebanyakannya hidrofobik antara kalmodulin dan kebanyakan sasarannya membolehkan pengiktirafan julat jujukan protein sasaran yang luas.[14][17] Bersama-sama, ciri-ciri ini membolehkan kalmodulin mengenali kira-kira 300 protein sasaran[18] yang mempamerkan pelbagai motif jujukan pengikat CaM.

Mekanisme

[sunting | sunting sumber]
Imej ini menunjukkan perubahan konformasi dalam kalmodulin. Di sebelah kiri ialah kalmodulin tanpa kalsium dan di sebelah kanan ialah kalmodulin dengan kalsium. Tapak yang mengikat protein sasaran ditunjukkan oleh bintang merah.
Struktur penyelesaian domain terminal C Ca2+-kalmodulin
Struktur penyelesaian domain terminal N Ca2+-kalmodulin

Pengikatan Ca2+ oleh tangan EF menyebabkan pembukaan domain N dan C yang mendedahkan permukaan pengikat sasaran hidrofobik.[6] Permukaan ini berinteraksi dengan segmen tak berkutub pelengkap pada protein sasaran, biasanya terdiri daripada kumpulan asid amino hidrofobik besar yang dipisahkan oleh 10–16 asid amino berkutub dan/atau bes.[18][14] Domain pusat kalmodulin yang fleksibel membolehkan protein membungkus sasarannya, walaupun mod pengikatan alternatif diketahui. Sasaran "kanonik" kalmodulin seperti kinase rantai ringan miosin dan CaMKII hanya mengikat kepada protein terikat Ca2+, manakala beberapa protein seperti saluran NaV dan protein motif IQ juga mengikat kalmodulin jika tiada Ca2+.[14] Pengikatan kalmodulin mendorong penyusunan semula konformasi dalam protein sasaran melalui "kesesuaian cetusan bersama",[19] yang membawa kepada perubahan dalam fungsi protein sasaran.

Pengikatan kalsium oleh kalmodulin mempamerkan kerjasama yang besar,[5][11] menjadikan kalmodulin contoh luar biasa bagi protein pengikat kooperatif monomer (rantai tunggal). Tambahan pula, pengikatan sasaran mengubah pertalian pengikatan kalmodulin ke arah ion Ca2+[20][21][22] yang membolehkan interaksi alosterik kompleks antara Ca2+ dengan interaksi pengikatan sasaran.[23] Pengaruh pengikatan sasaran terhadap pertalian Ca2+ ini dipercayai membenarkan pengaktifan Ca2+ terhadap protein yang terikat secara konstitutif kepada kalmodulin seperti saluran kalium diaktifkan Ca2+ konduktans kecil.[24]

Walaupun kalmodulin pada dasarnya beroperasi sebagai protein pengikat Ca2+, ia juga menyelaraskan ion logam lain. Sebagai contoh, dengan kehadiran kepekatan intrasel biasa Mg2+ (0.5–1.0 mM) dan kepekatan rehat Ca2+ (100 nM), tapak pengikatan Ca2+ kalmodulin sekurang-kurangnya sebahagiannya tepu oleh Mg2+.[25] Mg2+ ini disesarkan oleh kepekatan Ca2+ yang lebih tinggi yang dihasilkan oleh peristiwa isyarat. Begitu juga, Ca2+ sendiri boleh disesarkan oleh ion logam lain seperti lantanida trivalen yang bersekutu dengan poket pengikat kalmodulin secara lebih kuat daripada Ca2+.[26][27] Walaupun ion tersebut memesongkan struktur kalmodulin,[28][29] dan secara amnya tidak relevan dari segi fisiologi kerana kekurangannya in vivo, namun ion tersebut telah menerima penggunaan saintifik yang meluas sebagai pelapor struktur dan fungsi kalmodulin.[30][31][26]

Peranan dalam haiwan

[sunting | sunting sumber]

Kalmodulin mengantara banyak proses penting seperti keradangan, metabolisme, apoptosis, pengecutan otot licin, pergerakan intrasel, ingatan jangka pendek dan jangka panjang, dan tindak balas imun.[32][33] Kalsium mengambil bahagian dalam sistem isyarat intrasel dengan bertindak sebagai pengutus kedua boleh resap kepada rangsangan awal. Ia melakukan tugas ini dengan mengikat pelbagai sasaran dalam sel termasuk sejumlah besar enzim, saluran ion, akuaporin dan protein lain.[4] Kalmodulin dinyatakan dalam banyak jenis sel dan boleh mempunyai lokasi subselular yang berbeza, termasuk sitoplasma, dalam organel, atau dikaitkan dengan plasma atau membran organel, tetapi ia sentiasa ditemui secara intrasel.[33] Kebanyakan protein yang diikat kalmodulin tidak dapat mengikat kalsium secara sendiri, dan menggunakan kalmodulin sebagai pengesan kalsium dan pentransduksi isyarat. Kalmodulin juga boleh menggunakan simpanan kalsium dalam retikulum endoplasma dan retikulum sarkoplasma. Kalmodulin boleh menjalani pengubahsuaian pascatranslasi seperti pemfosforilan, pengasetilan, pemetilan dan pembelahan proteolisis, dengan setiap satunya berpotensi untuk memodulasi tindakannya.

Contoh khusus

[sunting | sunting sumber]

Pengecutan otot licin

[sunting | sunting sumber]
Kalmodulin terikat kepada peptida daripada MLC kinase (PDB: 2LV6​)

Kalmodulin memainkan peranan penting dalam penggandingan pengujaan pengecutan (EC) dan permulaan kitaran jambatan silang dalam otot licin yang akhirnya menyebabkan pengecutan otot licin.[34] Untuk mengaktifkan pengecutan otot licin, kepala rantai ringan miosin mesti difosforilkan. Fosforilasi ini dilakukan oleh kinase rantai ringan miosin (MLC). Kinase MLC ini diaktifkan oleh kalmodulin apabila ia terikat oleh kalsium, dengan itu menjadikan pengecutan otot licin bergantung kepada kehadiran kalsium melalui pengikatan kalmodulin dan pengaktifan kinase MLC.[34]

Cara lain di mana kalmodulin mempengaruhi pengecutan otot adalah dengan mengawal pergerakan Ca2+ merentasi kedua-dua sel dan membran retikulum sarkoplasma. Saluran Ca2+ seperti reseptor rianodina dalam retikulum sarkoplasma boleh dihalang oleh kalmodulin yang terikat kepada kalsium, sekali gus menjejaskan tahap keseluruhan kalsium dalam sel.[35] Pam kalsium mengeluarkan kalsium daripada sitoplasma atau menyimpannya dalam retikulum endoplasma, dan kawalan ini membantu mengawal banyak proses hiliran.

Ini adalah fungsi kalmodulin yang sangat penting kerana ia secara tidak langsung memainkan peranan dalam setiap proses fisiologi yang dipengaruhi oleh pengecutan otot licin seperti penghadaman dan pengecutan arteri (yang membantu mengedarkan darah dan mengawal tekanan darah).[36]

Peranan dalam metabolisme

[sunting | sunting sumber]

Kalmodulin memainkan peranan penting dalam pengaktifan fosforilase kinase, yang akhirnya menyebabkan glukosa terbelah daripada glikogen oleh fosforilase glikogen.[37]

Kalmodulin juga memainkan peranan penting dalam metabolisme lipid dengan menjejaskan kalsitonin. Calcitonin ialah hormon polipeptida yang merendahkan paras Ca2+ darah, dan mengaktifkan lata protein G yang membawa kepada penjanaan cAMP. Tindakan calcitonin boleh disekat dengan menghalang tindakan kalmodulin, menunjukkan bahawa kalmodulin memainkan peranan penting dalam pengaktifan calcitonin.[37]

Ingatan jangka pendek dan panjang

[sunting | sunting sumber]

Protein kinase II bergantungan Ca2+/kalmodulin (CaMKII) memainkan peranan penting dalam sejenis keplastikan sinaptik yang dikenali sebagai pengupayaan jangka panjang (LTP) yang memerlukan kehadiran kalsium/kalmodulin. CaMKII menyumbang kepada fosforilasi reseptor AMPA yang meningkatkan sensitiviti reseptor AMPA.[38] Tambahan pula, penyelidikan menunjukkan bahawa perencatan CaMKII mengganggu LTP.[38]

Peranan dalam tumbuhan

[sunting | sunting sumber]
Tumbuhan betari mengandungi gen yang bertindak balas terhadap suhu. Gen ini membantu tumbuhan menyesuaikan diri dalam keadaan cuaca yang melampau seperti persekitaran panas dan kering.

Walaupun yis hanya mempunyai satu gen CaM, tumbuhan dan vertebrata mengandungi bentuk gen CaM yang dipelihara dalam evolusi. Perbezaan antara tumbuhan dan haiwan dalam isyarat Ca2+ ialah tumbuhan mengandungi keluarga lanjutan CaM sebagai tambahan kepada bentuk yang dipelihara secara evolusi.[39] Kalmodulin memainkan peranan penting dalam pembangunan tumbuhan dan penyesuaian kepada rangsangan persekitaran.

Kalsium memainkan peranan penting dalam integriti struktur dinding sel dan sistem membran sel. Walau bagaimanapun, tahap kalsium yang tinggi boleh menjadi toksik kepada metabolisme tenaga sel tumbuhan, dan oleh itu, kepekatan Ca2+ dalam sitosol dikekalkan pada tahap submikromol dengan mengeluarkan Ca2+ sitosol ke sama ada apoplas atau lumen organel intrasel. Denyutan Ca2+ tercipta akibat peningkatan kemasukan dan efluks bertindak sebagai isyarat sel sebagai tindak balas kepada rangsangan luar seperti hormon, cahaya, graviti, faktor tekanan abiotik dan juga interaksi dengan patogen.[40]

CML (protein berkaitan CaM)

[sunting | sunting sumber]

Tumbuhan mengandungi protein berkaitan CaM (CML) selain daripada protein CaM biasa. CML mempunyai kira-kira 15% persamaan asid amino dengan CaM biasa. Arabidopsis thaliana mengandungi kira-kira 50 gen CML yang berbeza, membawa kepada persoalan tentang tujuan apa rangkaian pelbagai protein ini berfungsi dalam fungsi sel. Semua spesies tumbuhan mempamerkan kepelbagaian ini dalam gen CML. CaM dan CML berbeza berbeza dalam pertalian mereka dalam mengikat dan mengaktifkan enzim terkawal CaM in vivo. CaM atau CML juga didapati terletak dalam petak organel yang berbeza.

Ahli keluarga

[sunting | sunting sumber]

Protein pengikat kalsium lain

[sunting | sunting sumber]

Kalmodulin tergolong dalam salah satu daripada dua kumpulan utama protein pengikat kalsium, dipanggil protein tangan EF. Kumpulan lagi satu ialah aneksin yang mengikat kalsium dan fosfolipid seperti lipokortin. Banyak protein lain mengikat kalsium, walaupun kalsium yang mengikat mungkin tidak dianggap sebagai fungsi utamanya dalam sel.

Rujukan

[sunting | sunting sumber]
  1. ^ "Calmodulin: an introduction". Canadian Journal of Biochemistry and Cell Biology. 61 (8): 906–10. August 1983. doi:10.1139/o83-115. PMID 6313166.
  2. ^ "Calmodulin: a prototypical calcium sensor". Trends in Cell Biology. 10 (8): 322–8. August 2000. doi:10.1016/S0962-8924(00)01800-6. PMID 10884684.
  3. ^ Purves D, Augustine G, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, White L (2012). Neuroscience. Massachusetts: Sinauer Associates. m/s. 95, 147, 148. ISBN 9780878936953.
  4. ^ a b "CALM1 – Calmodulin – Homo sapiens (Human) – CALM1 gene & protein". www.uniprot.org. Dicapai pada 2016-02-23.
  5. ^ a b c d e "Structures and metal-ion-binding properties of the Ca2+-binding helix-loop-helix EF-hand motifs". The Biochemical Journal. 405 (2): 199–221. July 2007. doi:10.1042/BJ20070255. PMID 17590154.
  6. ^ a b c d "Calmodulin: a prototypical calcium sensor". Trends in Cell Biology. 10 (8): 322–8. August 2000. doi:10.1016/s0962-8924(00)01800-6. PMID 10884684.
  7. ^ "Solution structure of calcium-free calmodulin". Nature Structural Biology. 2 (9): 768–76. September 1995. doi:10.1038/nsb0995-768. PMID 7552748.
  8. ^ "Calcium-induced conformational transition revealed by the solution structure of apo calmodulin". Nature Structural Biology. 2 (9): 758–67. September 1995. doi:10.1038/nsb0995-758. PMID 7552747.
  9. ^ a b "Solution structure of Ca(2+)-calmodulin reveals flexible hand-like properties of its domains". Nature Structural Biology. 8 (11): 990–7. November 2001. doi:10.1038/nsb1101-990. PMID 11685248.
  10. ^ "Obtaining site-specific calcium-binding affinities of calmodulin". Protein and Peptide Letters. 10 (4): 331–45. August 2003. doi:10.2174/0929866033478852. PMID 14529487.
  11. ^ a b "Calcium binding to calmodulin and its globular domains". The Journal of Biological Chemistry. 266 (13): 8050–4. May 1991. doi:10.1016/S0021-9258(18)92938-8. PMID 1902469.
  12. ^ "Structures of four Ca2+-bound troponin C at 2.0 A resolution: further insights into the Ca2+-switch in the calmodulin superfamily". Structure. 5 (12): 1695–711. December 1997. doi:10.1016/s0969-2126(97)00315-8. PMID 9438870.
  13. ^ "Calmodulin's flexibility allows for promiscuity in its interactions with target proteins and peptides". Molecular Biotechnology. 27 (1): 33–57. May 2004. doi:10.1385/MB:27:1:33. PMID 15122046.
  14. ^ a b c d "Structural diversity of calmodulin binding to its target sites". The FEBS Journal. 280 (21): 5551–65. November 2013. doi:10.1111/febs.12296. PMID 23601118.
  15. ^ "Conformational entropy in molecular recognition by proteins". Nature. 448 (7151): 325–9. July 2007. Bibcode:2007Natur.448..325F. doi:10.1038/nature05959. PMC 4156320. PMID 17637663.
  16. ^ "A coupled equilibrium shift mechanism in calmodulin-mediated signal transduction". Structure. 16 (5): 736–46. May 2008. doi:10.1016/j.str.2008.02.017. PMC 2428103. PMID 18462678.
  17. ^ "Protein-peptide interaction studies demonstrate the versatility of calmodulin target protein binding". Protein and Peptide Letters. 13 (5): 455–65. 2006. doi:10.2174/092986606776819600. PMID 16800798.
  18. ^ a b "Calmodulin Target Database". Dicapai pada 27 July 2020.
  19. ^ "Protein recognition and selection through conformational and mutually induced fit". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (51): 20545–50. December 2013. Bibcode:2013PNAS..11020545W. doi:10.1073/pnas.1312788110. PMC 3870683. PMID 24297894. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  20. ^ "Effects of myosin light chain kinase and peptides on Ca2+ exchange with the N- and C-terminal Ca2+ binding sites of calmodulin". The Journal of Biological Chemistry. 271 (2): 761–7. January 1996. doi:10.1074/jbc.271.2.761. PMID 8557684.
  21. ^ "Target recognition by calmodulin: dissecting the kinetics and affinity of interaction using short peptide sequences". Protein Science. 5 (7): 1215–28. July 1996. doi:10.1002/pro.5560050701. PMC 2143466. PMID 8819155.
  22. ^ "The neuronal voltage-dependent sodium channel type II IQ motif lowers the calcium affinity of the C-domain of calmodulin". Biochemistry. 47 (1): 112–23. January 2008. doi:10.1021/bi7013129. PMID 18067319.
  23. ^ "An allosteric model of calmodulin explains differential activation of PP2B and CaMKII". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (31): 10768–73. August 2008. Bibcode:2008PNAS..10510768S. doi:10.1073/pnas.0804672105. PMC 2504824. PMID 18669651.
  24. ^ "Structural basis for calmodulin as a dynamic calcium sensor". Structure. 20 (5): 911–23. May 2012. doi:10.1016/j.str.2012.03.019. PMC 3372094. PMID 22579256. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  25. ^ "Insights into modulation of calcium signaling by magnesium in calmodulin, troponin C and related EF-hand proteins". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1813 (5): 913–21. May 2011. doi:10.1016/j.bbamcr.2011.01.017. PMC 3078997. PMID 21262274.
  26. ^ a b "Terbium (III) emission as a probe of calcium(II) binding sites in proteins". Journal of the American Chemical Society. 98 (25): 8255–60. December 1976. doi:10.1021/ja00441a060. PMID 993525.
  27. ^ "Terbium as luminescent probe of calmodulin calcium-binding sites; domains I and II contain the high-affinity sites". FEBS Letters. 116 (2): 269–72. July 1980. doi:10.1016/0014-5793(80)80660-0. PMID 7409149.
  28. ^ "Coordination to lanthanide ions distorts binding site conformation in calmodulin". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (14): E3126–E3134. April 2018. Bibcode:2018PNAS..115E3126E. doi:10.1073/pnas.1722042115. PMC 5889669. PMID 29545272.
  29. ^ "Activation of calmodulin by various metal cations as a function of ionic radius". Molecular Pharmacology. 26 (1): 75–82. July 1984. PMID 6087119.
  30. ^ "Lanthanide ion luminescence probes of the structure of biological macromolecules". Accounts of Chemical Research. 14 (12): 384–392. 1981-12-01. doi:10.1021/ar00072a004. ISSN 0001-4842.
  31. ^ "Characterization of lanthanide (III) ion binding to calmodulin using luminescence spectroscopy". Biochemistry. 24 (23): 6639–45. November 1985. doi:10.1021/bi00344a051. PMID 4084548.
  32. ^ "Home Page for Calmodulin". structbio.vanderbilt.edu. Dicapai pada 2016-02-23.
  33. ^ a b "Calmodulin". InterPro Protein Archive. Dicapai pada 23 February 2016.
  34. ^ a b "Ca(2+)-dependent phosphorylation of myosin light chain kinase decreases the Ca2+ sensitivity of light chain phosphorylation within smooth muscle cells". The Journal of Biological Chemistry. 269 (13): 9912–20. April 1994. doi:10.1016/S0021-9258(17)36969-7. PMID 8144585.
  35. ^ "Calmodulin and the regulation of smooth muscle contraction". Molecular and Cellular Biochemistry. 135 (1): 21–41. June 1994. doi:10.1007/bf00925958. PMID 7816054.
  36. ^ "Regulation of calcium channels in smooth muscle: new insights into the role of myosin light chain kinase". Channels. 8 (5): 402–13. 2014-10-31. doi:10.4161/19336950.2014.950537. PMC 4594426. PMID 25483583.
  37. ^ a b "Calcium/calmodulin-mediated action of calcitonin on lipid metabolism in rats". The Journal of Clinical Investigation. 82 (4): 1165–72. October 1988. doi:10.1172/jci113713. PMC 442666. PMID 2844851. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  38. ^ a b "Calcium/calmodulin-dependent kinase II and long-term potentiation enhance synaptic transmission by the same mechanism". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (24): 11175–9. November 1995. Bibcode:1995PNAS...9211175L. doi:10.1073/pnas.92.24.11175. PMC 40594. PMID 7479960.
  39. ^ "Plant calmodulins and calmodulin-related proteins: multifaceted relays to decode calcium signals". Plant Signaling & Behavior. 1 (3): 96–104. May 2006. doi:10.4161/psb.1.3.2998. PMC 2635005. PMID 19521489.
  40. ^ Virdi, Amardeep S.; Singh, Supreet; Singh, Prabhjeet (2015). "Abiotic stress responses in plants: roles of calmodulin-regulated proteins". Frontiers in Plant Science. 6: 809. doi:10.3389/fpls.2015.00809. ISSN 1664-462X. PMC 4604306. PMID 26528296.

Pautan luar

[sunting | sunting sumber]
Diambil daripada "https://ms.wikipedia.org/w/index.php?title=Kalmodulin&oldid=6143319"