Édesanyja horvát, édesapja szerb származású.[5][6] 1988 és 1990 között az FK Vojvodina játékosa volt. 1990-ben igazolt a Crvena zvezdához, melynek színeiben két jugoszláv bajnoki címet szerzett és 1991-ben megnyerte a bajnokcsapatok Európa-kupáját, valamint a világkupát. 1992-ben igazolt Olaszországba az AS Roma együtteséhez, ahol két évet töltött. 1994-ben a Sven-Göran Eriksson által irányított Sampdoria játékosa lett, ahol egy csapatban játszott Walter Zengával, Riccardo Ferrivel és a Gianluca Pagliucával. A Sampdoriát négy szezonon keresztül erősítette. 1998-ban a Lazio szerződtette, melynek színeiben 1999-ben megnyerte a kupagyőztesek Európa-kupáját és az UEFA-szuperkupát, 2000-ben pedig olasz bajnoki címet szerzett, emellett kétszeres olasz kupa (1998, 2000) és szuperkupagyőztes (2000, 2004). A sikeres éveket követően az Internazionaléhoz távozott. 2005-ben kupát és szuperkupát, 2006-ban bajnokságot és kupát nyert.
1991-ben 4 mérkőzésen lépett pályára a jugoszláv válogatottban. 1994 és 2003 között 59 alkalommal szerepelt a jugoszláv válogatottban és 10 gólt szerzett.[7] Részt vett az 1998-as világbajnokságon, ahol az Irán elleni csoportmérkőzésen az ő szabadrúgásgóljával nyertek 1–0-ra a jugoszlávok. Tagja volt 2000-es Európa-bajnokságon szereplő válogatott keretének is, ahol a Szlovénia elleni nyitómérkőzésen kiállították.
Viktorija Mihajlović: Apám, Siniša Mihajlović. Minden idők egyik legjobb szabadrúgáslövőjének élete a szegénységen, a délszláv testvérháborún és a betegségen át; ford. Puskár Krisztián; Alexandra, Pécs, 2021 (A kötet adatlapjaMoly.hu)
