Santanderben született, kantábriában. Pályafutását is szülővárosa csapatában a Racing Santanderben kezdte és az első osztályban 1977-ben mutatkozott be.[1] 1983-ban az Atlético Madridhoz igazolt, ahol három évig játszott.[2] 1988 és 1992 között a Logroñés játékosa volt. 1992-ben visszatért a Racing Santanderhez, ahol még négy évig játszott. 1996-ban a Levantéban fejezte be az aktív játékot.[3] 2001-ben a Racing Santander szurkolói megválasztották minden idők legjobb játékosának.[4]
Az edzősködést korábbi klubcsapatánál a Racing Santendernél kezdte, ahol 2001. október 5-én ült először a kispadon.[6] Sikeresen feljuttatta a Racingot az első osztályba, azonban az idény végén távozott. A 2003–04-es szezonban a szintén másodosztályú Polideportivo Ejido együttesénél vállalt munkát.[7] 2006-ban rövid ideig az Egyenlítői-guineai válogatottat irányította.[8] 2009 és 2015 között a harmadosztályban szereplő Lugo vezetőedzője volt.[9] 2012-ben feljuttatta a Lugót a másodosztályba.[10] 2015 októberében a Las Palmas élére nevezték ki.[11] Ekkor kiesőhelyen állt a csapat, de a szezon végén a 11. helyen végeztek. 2017 márciusában távozott,[12] majd 2017 májusában három éves szerződést írt alá a Real Betis együttesénél.[13] Első idényében a hatodik helyen végzett csapat és bejutottak az Európa-liga főtáblájára.[14] 2019 májusában hagyta el a Betist.[15] 2020 januárjában kinevezték a Barcelona vezetőedzőjének, ahol Ernesto Valverdét váltotta a kispadon.[16][17][18] A szerződése pedig 2022 júniusáig szólt. A bajnokságot nem sikerült megnyerniük és csak második helyen végeztek a Real Madrid mögött, illetve a Bayern München ellen történelmi 8–2-es vereséget szenvedtek a bajnokok ligájában.[19] Három nappal később menesztették Setiént.[20][21]
↑„Quique Setién, nuevo entrenador”, El Diario Montañés , 2009. június 10.. [2009. június 13-i dátummal az eredetiből archiválva] (Hozzáférés: 2021. március 22.) (spanyol nyelvű)
