Интервью со Стефани Планк из Covalent Bioscience

Что такое старение? Мы можем определить его как процесс накопления молекулярных и клеточных повреждений, являющихся следствием нормального метаболизма. В то время как исследователи всё ещё плохо понимают, как метаболические процессы вызывают накопление повреждений, и как накопленные повреждения вызывают патологии, сами повреждения – структурные различия между старой и молодой тканью – классифицированы и изучены очень хорошо. Исправляя повреждения и восстанавливая прежнее – неповреждённое – юное состояние организма, мы реально омолодим его! Звучит очень многообещающе, и так оно и есть. И для некоторых видов повреждений (например, для сенесцентных клеток) показано, что оно работает!

Сегодня в нашей виртуальной студии где-то между холодным дождливым Санкт-Петербургом и тёплым солнечным Хьюстоном, мы встречаем Стефани Планк! Для тех из вас, кто не знаком с ней, ниже краткая информация.

Стефани Планк получила степень доктора философии в 2009 году в Медицинской школе Техасского университета в Хьюстоне за достижения в применении электрофильных аналогов белков для расшифровки полезных и вредных функциональных эффектов катател. Затем она расширила свое внимание к вакцинации и терапевтической идентификации катател с использованием запатентованных электрофильных аналогов мишеней. Её работы были опубликованы в 49 рецензируемых научных статьях, она выступала на многочисленных национальных и международных конференциях. В 2018 году она перешла на полную ставку в качестве соучредителя Covalent Bioscience, чтобы сосредоточиться на быстром воплощении их технологий электрофильных вакцин/катател в клиническую реальность.

Примечание: Если вы ещё не прочли «Ending Aging» (русская версия), я рекомендую вам сделать это как можно скорее, и чтобы вам было более комфортно с идеями, которые мы обсуждаем ниже, я настоятельно рекомендую вам прочесть краткое введение в исследование SENS. Также, если вы заинтересованы в последних новостях и обзорах в изучении старения и омоложения, лучшее место для поиска – Fight Aging! блог. Наконец, если вы являетесь инвестором или вам просто интересно, рекомендую вам взглянуть на книгу Джима Меллона «Juvenescence».

Интервью

Ариэль Файнерман: Приветствую, доктор Стефани Планк!

Стефани Планк: Привет, мистер Файнерман! Приятно принять участие в этом интервью.

Ариэль Файнерман: Какова краткая история Covalent Bioscience?

Стефани Планк: Covalent Bioscience была основана в 2010 году доктором Судхиром Полом и доктором Ричардом Мэсси на основе технологии каталитических антител и нескольких интересных потенциальных продуктов для важных медицинских потребностей. Технология и потенциальные продукты были разработаны группой доктора Судхира Пола в Техасском университете. Доктор Ричард Мэсси и доктор Судхир Пол вместе работали в области каталитических антител (или катател), когда доктор Мэсси был в Igen в конце 80-х годов. Я работаю с доктором Полом с 1999 года и являюсь одним из соучредителей Covalent Bioscience. Мы, основатели Covalent Bioscience, разделяем убеждение, что наша платформенная технология обладает потенциалом для создания превосходных иммунотерапевтических препаратов и вакцин.

Сегодня Covalent Bioscience выросла в компанию, которая находится на преклиническом этапе и владеет значительными активами. Наша обширная технологическая платформа может применяться для создания новых ведущих продуктов для удовлетворения важных потребностей в различных областях медицины. У нас есть три многообещающих продукта для лечения заболеваний, которые, как оказалось, очень трудно лечить и предотвращать обычными способами. Два из них являются катателами для лечения возрастных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и транстиретиновый амилоидоз. Ожидается, что эти продукты будут удалять токсичные агрегаты, вызывающие заболевания, более эффективно и безопасно, чем обычные антитела. В 2018 году мы с доктором Полом полностью перешли в Covalent Bioscience. Наша лаборатория расположена на окраине Хьюстонского медицинского центра, крупнейшего медицинского центра в мире. В 2020 году компания Covalent Bioscience получила от Техасского университета коммерческие права на все изобретения и исследовательские материалы/инструменты, созданные там командой Пола. Благодаря нашему текущему финансированию мы создаем новые кататела и работаем в сотрудничестве с фармацевтическими компаниями, чтобы приблизить один из наших ведущих продуктов к испытаниям на человеке.

Ариэль Файнерман: Что является основным направлением вашего исследования?

Стефани Планк: Нашей основной задачей является, во-первых, оптимизация набора инструментов, который позволяет генерировать терапевтические кататела и диагностические необратимые антитела с селективностью практически к любому белку мишени. Во-вторых, мы хотим достичь преклинических результатов, связанных с нашими ведущими катателами, замедляющими старение, Alzyme и Tauzyme для устранения амилоидных белков головного мозга при болезни Альцгеймера и Cardizyme для устранения амилоида сердца и спинного мозга, вызванного белком транстиретином.

Ариэль Файнерман: Что лежит в основе вашей технологии?

Стефани Планк: Наша технология основана на использовании специальных химически модифицированных аналогов мишени для выделения или генерации катател, которые навечно изменяют мишень при помощи энзиматической реакции или необратимых антител (IrAbs), которые навечно связываются с мишенью. Эти химически модифицированные аналоги мишени можно использовать в качестве зондов для выделения катател или IrAb из библиотек антител или в качестве электрофильных вакцин (Е-vaccines) для индукции поликлональных катател и ответа IrAb.

Химическая модификация заключается в прикреплении электрофильных фрагментов к поверхности мишени для достижения двух важных целей. Во-первых, нам нужны целевые кататела или IrAbs. Полипептидный компонент мишени нековалентно связывается со специфичным для мишени антителом, присутствующим на поверхности фага или В-клеток (В-клеточный рецептор или BCR). Во-вторых, электрофильный фрагмент представляет собой приманку и предназначен для имитации естественного слабого электрофильного карбонила, присутствующего в мишени, и для образования негидролизуемой (или ковалентной) связи с нуклеофильным активным центром (отрицательно заряженным) кататела или IrAb, экспрессированных на поверхности В-клеток как BCR или экспрессированных на фаговом дисплее. Эта ковалентная связь улавливает иммунный комплекс и предотвращает этап гидролиза. Однако при переключении на нативную мишень выбранные или индуцированные кататела будут способны атаковать природный слабоэлектрофильный карбонил, естественно присутствующий в нативной мишени, и гидролизовать мишень.

Ариэль Файнерман: Можете ли вы рассказать больше, как работают кататела? Каковы их уникальные свойства? Какие возрастные патологии можно лечить с их помощью?

Стефани Планк: Обычные антитела используются в качестве терапевтических и диагностических средств. Их механизм действия основан на связывании конкретно с мишенью. Одна молекула антитела связывает одну молекулу мишень. Напротив, одно кататело может изменять и разрушать несколько молекул мишеней и, следовательно, является терапевтическим агентом, который более эффективен при удалении токсичных мишеней.

Обычные антитела имеют внутреннее ограничение диссоциации от мишени: связывание обратимо. Напротив, IrAbs ковалентно связывают любую мишень и, следовательно, являются диагностическим агентом, который более эффективен при обнаружении мишени.

Covalent Bioscience разработала два первых в своем классе продукта катател для лечения основных возрастных патологий: Alzyme для удаления β-амилоидных бляшек из головного мозга при лечении болезни Альцгеймера и Cardizyme для удаления транстиретиновых амилоидных бляшек из спинного мозга и сердца для лечения системного амилоидного заболевания. Два традиционных антитела к Aβ были одобрены FDA для лечения болезни Альцгеймера для удаления Aβ и улучшения когнитивных функций. Оба они сопровождаются воспалением в головном мозге, вызванным активацией иммунного комплекса антитело-Aβ в микроглии, что может вызвать серьезные побочные эффекты (отек, микрокровоизлияния и смерть). У мышей Alzyme удалил амилоид Aβ, не вызывая воспаления. Aβ-связывающие антитела являются фундаментально ошибочными лекарствами от болезни Альцгеймера, поскольку они основаны на воспалительном механизме, повреждающем мозг, для удаления амилоида. Напротив, кататела удаляют болезнетворные амилоиды без воспаления.

Ариэль Файнерман: Мы знаем, что Aβ – это ещё не вся история. Ещё есть Тау, хроническое воспаление, липофусцин и многие иные причины.

Стефани Планк: В целях использования в сочетании с Alzyme мы разрабатываем прототип кататела для неправильно свернутого Тау, ещё одного неправильно свернутого белка, который играет роль в развитии болезни Альцгеймера, а также иных таупатий.

Наша технология может индуцировать кататела или IrAb к любым мишеням. Следовательно, в дополнение к образованию катател к любым внеклеточным или внутриклеточным амилоидам, кататела могут быть созданы для растворения липофусцина, накапливающегося во время старения, или для разрушения любого белка, регулирующего потерю клеток, атрофию тканей, воспаление или раковые клетки, что может также помочь в борьбе со старением.

Ариэль Файнерман: Что такое E-Vaccine? Как они работают? Чем они отличаются от обычных вакцин?

Стефани Планк: Мы используем термин «электрофильная вакцина» или «E-Vaccine», потому что вакцина состоит из мишени, модифицированной таким образом, чтобы на ее поверхности появился электрофильный фрагмент. Цель электрофильной вакцины – научить наш организм вырабатывать кататела или IrAb, и это защитит вакцинированного человека при воздействии токсичного вещества или микробов.

Показано, что E-вакцины стимулируют собственную иммунную систему организма к выработке защитных катател и IrAb к белковым мишеням, участвующим в инфекционных заболеваниях и ускоренном старении. Поскольку кататела и IrAb проявляют защитную активность, превосходящую обычные rAb, индуцированные вакциной, прогнозируется, что E-вакцины продемонстрируют превосходную эффективность в профилактике заболеваний. Кроме того, диапазон воздействия Е-вакцины также превосходит обычные вакцины – они могут воздействовать на функционально важные области белка мишени, скрытые для обычных вакцин. Технология E-вакцин имеет особые перспективы для эффективной профилактики инфекций, вызываемых мутабельными микробами (таких как ВИЧ инфекция, SARS-коронавирус-2 инфекция). Эту технологию также можно адаптировать для разработки вакцин, продлевающих жизнь. Это подтверждается индукцией катател и IrAb у мышей с помощью прототипа электрофильных β-амилоидных пептидов для защиты от болезни Альцгеймера. Covalent Bioscience также рассматривает электрофильные аналоги транстиретина с неправильной укладкой как возможную защиту от транстиретинового амилоидоза.

Принцип и преимущества E-вакцины основаны на нашем ведущем продукте – электронной вакцине против ВИЧ. Наша Е-вакцина против ВИЧ состоит из белка оболочки ВИЧ gp120 с электрофильным фрагментом на боковой цепи Lys. Было показано, что он индуцирует кататела и IrAb, которые нейтрализуют генетически разнообразные штаммы ВИЧ у мышей, кроликов и приматов, кроме человека. Он также индуцирует эффективное переключение IgMà IgG В-клеток со специфичностью к консервативным, но плохо иммуногенным эпитопам gp120. Covalent Bioscience намерена довести вакцину до этапа испытаний на человеке.

Ариэль Файнерман: Какие продукты вы надеетесь вывести на рынок? Каков ваш путь коммерциализации?

Стефани Планк: Мы планируем вывести на рынок наш Alzyme для очистки амилоидного белка головного мозга при болезни Альцгеймера отдельно или в сочетании с Tauzyme. Мы также планируем продвигать Cardizyme для очистки сердца и спинного мозга от амилоида, вызванного белком транстиретином.

Кататела Covalent Bioscience являются лучшим решением, поскольку они навечно и напрямую уничтожают тысячи целевых копий амилоида (Aβ, Тау или TTR) без воспаления или повреждения кровеносных сосудов. Напротив, конкурирующие препараты: (a) действуют обратимо в соотношении 1:1, (b) требуют участия воспалительных клеток для удаления амилоида, (c) могут вызывать воспаление и повреждение сосудов, которые сводят на нет пользу от удаления амилоида, или (d) могут мешать нормальным процессам в организме, требующим правильно свернутой, неамилоидной версии белка мишени.

Мы стремимся к инвестициям, партнерству и лицензионным соглашениям для разработки наших продуктов и подтверждения коммерческой ценности наших технологий.

Ариэль Файнерман: Когда мы сможем увидеть ваши приёмы лечения в клинических испытаниях на человеке?

Стефани Планк: Мы завершаем преклинические исследования эффективности Alzyme на животных. Учитывая необходимость производства Alzyme, отвечающего требованиям GMP, и подачи IND в FDA, испытания Alzyme на людях пройдут в течение 2–3 лет. Аналогичные сроки ожидаются и для Cardizyme. Tauzyme требует лишних преклинических испытаний, и испытания на человеке начнутся в течение 4 лет. Мы активно ищем финансирование и партнеров, которые позволили бы нам быстрее получить эти три продукта в испытании на человеке.

Ариэль Файнерман: Как вы финансируетесь?

Стефани Планк: Технология была разработана в Университетах Небраски и Техасском университете на финансы, полученные от NIH и иных некоммерческих организаций (The Richard J. Massey Foundation for Arts and Sciences, Abzyme Research Foundation, SENS Research Foundation), инвестиции от основателей и ангелов инвесторов. Ангелы инвесторы составляют наш текущий источник финансирования. Covalent Bioscience приглашает инвестировать $4,5 миллиона в обмен на акционерный капитал для дальнейшей коммерциализации этих взаимосвязанных частей нашего бизнес-плана в течение 18 месяцев для разработки нашего набора инструментов по требованию и наших катател для борьбы со старением.

Ариэль Файнерман: Сколько финансов вам нужно, чтобы привнести ваши лекарства в клинику?

Стефани Планк: Финансирование обеспечит основные этапы производства, профилей токсичности на животных и первой фазы испытаний катател на человеке. Covalent Bioscience потребуется около $4,6 миллионов для завершения заключительных преклинических этапов Alzyme и испытаний первой фазы на пациентах с болезнью Альцгеймера; около $4,7 миллионов на завершение молекулярного и животного улучшения Tauzyme и проверке катател Tauzyme в сочетании с Alzyme у пациентов с болезнью Альцгеймера; около $6 миллионов на тестирование Cardizyme на пациентах с сердечно-сосудистыми заболеваниями или стенозом поясничного отдела позвоночника.

Ариэль Файнерман: Большое спасибо за ваше интервью!

Стефани Планк: Спасибо за ваш интерес к Covalent Bioscience.