Hipermutación somática
A hipermutación somática é un mecanismo celular, que lle serve ao sistema inmunitario para adaptarse a novos elementos estraños (por exemplo bacterias). A súa función é diversificar os receptores que usa o sistema inmunitario para recoñecer elementos estraños (antíxenos) e permitir ao sistema inmunitario adaptar a súa resposta ás novas ameazas que se producen ao longo da vida dun organismo.[1][2] A hipermutación somática consiste nun proceso de mutación programada que afecta especificamente ás rexións variables dos xenes de inmunoglobulina, que codifican os sitios de unión ao antíxeno do anticorpo. A diferenza de moitos outros tipos de mutación, a hipermutación somática afecta só a linfocitos concretos e as súas mutacións non se trasmiten de pais a fillos.[2]
Estase a estudar a posibilidade de que unha hipermutación somática mal dirixida sexa un posible mecanismo do desenvolvemento de linfomas de linfocitos B.[3]
Localizacións
[editar | editar a fonte]Cando un linfocito B recoñece un antíxeno, recibe estímulos para dividirse. Durante a proliferación, o locus do xene do receptor de células B (BCR) sofre unha taxa extremadamente elevada de mutación, que é polo menos 105-106 veces maior ca a normal no xenoma humano.[2] As mutacións que se producen son principalmente substitucións dunha soa base nitroxenada, con insercións ou delecións ocasionais que se dan nos chamados "puntos quentes" localizados ao longo dos segmentos de ADN que codifican as rexións variables de inmunoglobulina.[4] Os "puntos quentes" son as rexións hipervariables, que corresponden á rexión determinante de complementariedade (CDR), e son os sitios da inmunoglobulina implicados no recoñecemento do antíxeno. A natureza exacta deste fenómeno non se comprende ben, aínda que se pensa que está controlado por un equilibrio entre a tendencia ao erro e a alta fidelidade da reparación.[5]
Esta hipermutación dirixida permite seleccionar linfocitos B que expresan receptores de inmunoglobulina que posúen unha capacidade aumentada de recoñeceren un antíxeno específico alleo.[1]
Mecanismo
[editar | editar a fonte]
A evidencia experimental apoia o punto de vista de que o mecanismo da hipermutación somática implica a desaminación da citosina orixinando uracilo no ADN realizada por un encima denominado citidina desaminase inducida por activación ou AID, polas súas siglas en inglés.[6] Un par citosina:guanina muta deste modo directamente a uracilo:guanina desapareados (o uracilo e a guanina non forman ben pontes de hidróxeno). Os residuos de uracilo non se encontran normalmente no ADN e, por tanto, para manter a integridade do xenoma a maior parte desas mutacións deben repararse por encimas reparadores do ADN de alta fidelidade. As bases de uracilo son retiradas polo encima reparador uracilo-ADN glicosilase.[6] Despois, son recrutadas ADN polimerases con tendencia a cometer erros para completar os ocos e crear mutacións.[7][8][9]
A síntese deste novo ADN implica a actuación de ADN polimerases proclives ao erro, que frecuentemente introducen mutacións ou ben na posición da mesma citosina desaminada ou nos pares de bases adxacentes. Durante a división dos linfocitos B as rexións variables do ADN son transcritas e traducidas. A introdución de mutacións nas poboacións de linfocitos B en rápida proliferación acaba por producir miles de linfocitos B, que posúen receptores lixeiramente diferentes e varían na súa especificidade polo antíxeno, de maneira que se seleccionan aquelas coas maiores afinidades polo antíxeno para diferenciarse como células plasmáticas produtoras de anticorpos e linfocitos B con memoria, que contribuirán a intensificar a resposta inmunitaria tras unha reinfección.[2]
O proceso de hipermutación tamén utiliza células que poden autoseleccionarse contra os antíxenos das propias células do organismo. O normal é que estas células sexan eliminadas (ver tolerancia inmunolóxica). Os fallos neste proceso de autoselección poderían ser a causa do desenvolvemento de respostas autoinmunes.
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ 1,0 1,1 Janeway, C.A., Travers, P., Walport, M., Shlomchik, M.J. (2005). Immunobiology (6th ed.). Garland Science. ISBN 0-8153-4101-6.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Oprea, Mihaela (1999) Antibody Repertoires and Pathogen Recognition: Arquivado 06 de setembro de 2008 en Wayback Machine. The Role of Germline Diversity and Somatic Hypermutation Universidad de Leeds.
- ↑ Odegard VH, Schatz DG. Targeting of somatic hypermutation. Nat Rev Immunol 2006; 6(8): 573-83. PMID 16868548
- ↑ Li, Ziqiang, Caroline J. Woo1, Maria D. Iglesias-Ussel, Diana Ronai and Matthew D. Scharff. (2004) The generation of antibody diversity through somatic hypermutation and class switch recombinationTexto completo (HTML) Genes & Development 18:1-11.
- ↑ Liu, M., Schatz, D.G. (2009). "Balancing AID and DNA repair during somatic hypermutation. Trends in Immunology". Trends in Immunology 30 (4): 173–181. PMID 19303358. doi:10.1016/j.it.2009.01.007.
- ↑ 6,0 6,1 Larson, Erik D and Nancy Maizels (2004) Transcription-coupled mutagenesis by the DNA deaminase AID Arquivado 30 de maio de 2020 en Wayback Machine. Full Text (HTML) Genome Biol.; 5(3):211.
- ↑ Teng, G. and Papavasiliou, F.N. (2007). "Immunoglobulin Somatic Hypermutation". Annu. Rev. Genet. 41: 107–120. doi:10.1146/annurev.genet.41.110306.130340. PMID 17576170. http://arjournals.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.genet.41.110306.130340 Arquivado 12 de setembro de 2019 en Wayback Machine..
- ↑ Bachl, J., Ertongur, I., Jungnickel, B. (2006). "Involvement of Rad18 in somatic hypermutation". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 (32): 12081–86. doi:10.1073/pnas.0605146103. http://www.pnas.org/content/103/32/12081.
- ↑ Neuberger, Michael. "Immunity and DNA deamination". MRC Laboratory of Molecular Biology, Hills Road, Cambridge CB2 2QH, England. Arquivado dende o orixinal o 24 de setembro de 2006. Consultado o 09 de febreiro de 2013.
